160626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a metilén-csoporton helyettesített N-benzil-imidazol-származékok előállítására

160626 2. táblázat MGK 7,/íml vizsgált közeg 10 Vegyület száma a) b) II. a) b) III. a) IV. b) 1 10 10 10 40 100 2 10 10 4 >100 40 3 <4 <4 4 20 <4 10 20 <4 4 <4 <4 4 40 <4 <4 20 <4 5 <4 <4 10 20 <4 <4 20 <4 6 <4 <4 4 4 <4 4 20 <4 7 <4 4 4 4 <4 10 40 <4 8 <4 <4 4 20 <4 4 >100 20 9 <4 <4 4 40 <4 4 100 10 10 <4 <4 4 10 <4 4 20 10 11 <4 <4 4 10 4 <4 20 <4 12 <4 4 4 100 <4 <4 20 <4 13 <4 4 4 100 100 4 20 <4 14 20 20 >100 >100 100 40 100 100 2. In vivo hatás vizsgálata Candida- és Trichophyton-fajokkal megfertőzött fehér egeréken többek között a 9., 10., 12. és 13. sz. vegyületek igen jó hatást fejtenek ki. Ha a 12. sz. vegyületet 122X30—60 mg/testsúly kg orális dózisban adjuk be az állatoknak, a 20 vizsgált állat közül 16 túléli a fertőzést, míg a kontroli-állatok egyike sem marad életben a megfertőzés utáni 26. napon. Trichophyton-fajök esetén a fenti dózissal a fertőzést teljesen visszaszoríthatjuk. A megadott dózis alkalmazásakor a vértükör-átlag 5—12 y/ml, a vértükör-maximum a vegyületek beadása után 4—6 órával lép fel. A készítmények akut orális toxicitása több állatfajon 500—800 mg/kg. Hasonló eredményekhez jutunk, ha az 1—14. sz. vegyületek helyett egyéb, a találmány szerint előállított vegyületeket, ill. sóikat alkalmazzuk. A gyakorlat szempontjából különösen értékesnek bizonyultak az imidazol-gyűrűn helyettesítetlen vegyületek, amelyek adott esetben halogénatommal (előnyösen o-, m- vagy p-helyzetű klór- vagy fluoratommal) szubsztituált fenil-csoportot tartalmaznafc, valamint az említett vegyületek sói, pl. sósavas, tejsavas vagy szalicilsavas sói. A találmány szerint előállítható imidazolszármazékok kemoterápiás hatású gyógyszerként az alábbi hatásterületeken alkalmazhatók: a) Humán gyógyászatban: 1. Trichophyta-, MikrosporiumK, Epidermophyta-, Aspergillus-, Candida albicans-gombafajok, továbbá élesztőféleségek, pl. Coceádioides, Histoplasma és Blastomyces által kiváltott dermatomikózisban, 2. a felsorolt élesztőféleségek, penészgombák 25 és Dermatophyták által kiváltott organomikózisban. b) Állatgyógyászatban: Élesztőféleségek, penészgombák és Dermato-' phyták által kiváltott ©rganomikózisiban. A vegyületeket orálisan, parenterálisan, vagy helyileg alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények pl. alkohollal (előnyösen etanollal vagy izopropanollal), pufferoldatokkal vagy pl. 2:2: : 6 arányú dimetilszulfoxid : glicerin : víz elegygyel készített oldatok, hintőporok vagy tabletta^ lehetnek. A vegyületeket embernek átlagosan kb. 20— kb. 75 mg/testsúly kg-os, előnyösen 30— kb. 50 mg/testsúly kg-os dózisban, legföljebb 8 órás időközönként átlagosan 14—20 napig adhatjuk be. Egyes esetekiben a fent közölt mennyiségektől el kell térnünk, és a kezelés módjától, az egyéni érzékenységtől, a készítmények fajától (vékonybélben vagy gyomornedvben oldódó készítmények), és az adagolás időpontjától ill. időközeitől függően a közölt minimális dózisértéknél kisebb, ill. a maximális dózisértéknél nagyobb mennyiségű hatóanyagot adhatunk be. Ha nagyobb hatóanyagmennyiséget kívánunk beadni, a teljes dózist előnyösen napi több dózisegység alakjában juttatjuk a szervezetbe. A kemoterápiás gyógyszereket önmagukban, vagy gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt alakíthatjuk át gyógyászati készítményekké. A különféle közömbös hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények pl. tabletták, kapszulák, hintőporok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixirek, szirupok és hasonlók lehetnek. A hordozóanyagok szilárd hígító- vagy töltőanyagok, 65 steril vizes közegek, különféle nem-toxikus szer-30 35 40 45 50 55 60 5