160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
166606 17 18 länos képletű epoxiddá. Ez a már említett 702.477 számú belga szabadalomban le van írva, és azt úgy valósítják meg, hogy a XXIV. általános képletű olefineket hidrogénperoxiddal, vagy valamilyen perkarbonsavval, így például 5 xn-klórbenzoésawal vagy perlaurinsavval reagáltatják. Ez a lépés ilyen értelemben nem része az A reakcióábrán bemutatott találmánynak. 10 iA XXIV. általános képletű olefinek átalakítását a XXVI. általános képletű glikolokká úgy végezzük, hogy az említett olefineket valamilyen hidroxilező reagenssel reagáltatjuk. Az erre a célra szolgála hidroxilező reagensek és ,g eljárások ismertek a szakmában, lásd például Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Vol. 1, pp. 103—147 (1060), Interscience Publishers, New York. A XXIV. általános képletű olefin cwász-formájából valamilyen eisz-hidroxilezö- _ szerrel például ozmiumtetroxiddal a XXVI. általános képletű glikolnak két ce-eritno izomerjét kapjuk, és a XXIV. általános képletű olefin ortransz formájából ugyanezzel a cisz-hidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikol két a-treo izomerjéhez jutunk. Hasonlóképpen a 25 ß-äsz formájú XXIV. általános képletű olefin ugyanezen dsz-hidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikolból két !/S-eritro izomert eredményez és a XXIV. általános képletű olefin /?-transz alakjából a XXVI. általános kép- 30 létű glikolnak két )?-treo izamerjét kapjuk. A glikolok ezen a-eritro, a-treo, /?-eritro és ß-treo izomerpárjait szilikagélen végzett kromatográfiával elválaszthatjuk egyedi izomerjeikre; úgymint egy polárosabb izomerre és egy 35 kevésbé poláros izomerre. A XXV. általános képletű epoxid átalakítását a XXVI. általános képletű glikoUá (lásd A reakcióábra) az említett epoxidnak oly savval *° történő reagáltatásával végezzük, melynek pK-ja 4-nél kisebb. Ilyen savak például a hangyasav, klórecetsav, triklórecetsav, fluorecetsav, trifluorecetsav, oxálsav, maleinsav és hasonlók. Különösen előnyös a hangyasav. Többnyire ele- 45 gendő, ha csupán az epoxid-sav reakcióelegyet 10—100 percig kb. ,25 °C-on tartjuk, A kapott glikolésztert azután a XXVI. általános képletnek megfelelő glikoUá hidrolizáljuk, előnyösen valamilyen gyenge bázissal, például nátrium- 5« hidrogénkarboaáttal. Ismét az A reakcióisorra utalva: a XXVI. általános képletű glikolokat azután a XXVII általános képletű megfelelő bisz^alkánszulfonsavészterekké alakítjuk át oly módon, hogy a ** XXVI. általános képletű vegyületeket valamilyen alkilszulfonilkloriddal vagy -faramiddal, vagy alkánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk, az alkil-rész ezek közül bármelyikben 1—5 szénatomot tartalmaz. Ehhez a reakcióhoz elő- ** nyösek az alkiiszulfonilkloridok. A reakciót a melléktermékként keletkező sav közömbösítése céljából valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg. Különösen alkalmas bázisok a tercier 6g aminők, például a dimetilaniMn vagy a piridin. Rendes körülmények között elegendő, ha a két reaktánst és a bázist egyszerűen összekeverjük, és az elegyet néhány órán át 0—-25 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A XXVII. általános képletű bisz-szulifonsavésztereket azután ismert módszerekkel elkülönítjük. Ismét az A reafcciáábra szerint a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsafvesztereket úgy alakítjuk át valamely VII. általános Mpletü végtermékké, hogy az előbbieket (XXVII.) vízzel reagáltatjuk. A reakció megvalósítása során a XXVIL általános képletű vegyületeket kb. 0—60 °C közötti hőmérsékleten vízzel keverjük. PGEi és 8-izo-PGtE! előállításánál az alkalmas reakcióhőmérséklet rendesén 25 °G, és a reakció mintegy 5—<10 óra alatt teljesen végbemegy. Előnyös, ha a reakcióelégy homogén. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy elegendő menynyiségben olyan, vízben oldható szerves hígítószert adunk hozzá, amely nem vesz részt a reakcióban. Alkalmas hígítószer az aceton. A kívánt terméket a víz feleslegének és — amenynyi'ben ilyent használtunk — a hígítószernek elpárologtatásával különítjük el. A maradék a VII'. általános képletű vegyület izomerjeinek elegyét tartalmazza, ezek az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja tekintetében különböznek, lévén, az egyikben R, a másikban S. Ezeket a melléktermékektől és egymástól is szilikagélen végzett kromatografálásgal választjuk el. Szokásos melléktermék a. mono-szulfonsavészter, amely a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterrel azonos, kivéve, hogy a ciklopropángyűrűvel szomszédos szénatomhoz kapcsolódó —OSO^Re 'gyök helyett hidroxilgyök (—OH) áll. Ezt a monoszulfonsavésztert XXVIL általános képletű bisz-szulfonsavészterré észterezhetjök ugyanolyan módszerrel, mint amilyent a XXVI. általános képletű ghkolaknak. XXVII. általános képletű bisz-észterekké történő átalakítására a fentiekben már leírtunk, és ezt a folyamatba visszajuttatva a VII'. általános képletű végtermekből további mennyiséget kaphatunk. A XXVII. általános képletű bisz-éstóernek VII?. általános képletű végtermékké való átalakításához előnyös a bisz-mezilészternek, azaz oly XXVII. általános képletű vegyületek használata, amelyekben Rß metilgyököt képvisel. A —CnHän—€ÖOsR7 képletű gyök konfigurációja a XXVII. általános képletű bisz-észterekben nem változik meg a XXVII. általános képletű vegyületekaek VII'. általános képletű vegyületekké történő átalakítása ifolyamán. Ezért abban az esetben, amikor a XXVII. általános képletben R^ pentilgyököt, R3 és R4 hidrogénatomot és —C„H2n— hexametüéngyököt jelent, PGEi* észteket kapunk, ina a —{CH2)e— —OOOR7 gyök már kezdetben is a-konfigurációval csatlakozott és 8-izo-PGiEt-észtereket kapunk, amennyiben a —i(CH2 ) 6 —OÖOR7 gyök kezdetben ^-konfigurációval kapcsolódott. Vagy-9
