160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
160606 19 20 is a XXVII. általános képletű bisz-észtereknek mind az eritro mind a treo izomerjei ugyanazt az a-konfigurációjú VII'. általános képletű terméket eredményezik, lényegében véve azonos kitermeléssel, és ugyanez igaz a 5 /^-vegyület esetében is. Ennélfogva — ismét csak az A reakcióábrára visszatérve — a XXIV. általános képletű kiindulási anyagokat nem kell cisz- és transz-izomerekre elválasztani és nem szükséges elkülöníteni a különböző eritro io és treo izomereket sem, amelyek a XXIV. általános képletű vegyületeknek XXVI. általános képletű glikolokká történő hidroxilezésekor keletkeznek. Más szavakkal kifejezve: a XXVII. általános képletű vegyületek eritro és treo izo- 15 merjéből álló valamennyi elegyet egyformán fel lehet használni, és ezek éppúgy felhasználhatók a VII'. általános képletű végtermék előállításához, mint bármelyik izomer egymagában. 20 Űjfoól az A reakcióábrára visszatérve: a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavésztereket úgy alakítjuk át a IX'. általános képletű végtermékké, hogy a XXVII. általános képletű vegyületeket 40 °C és 100 °C közötti hőmér- ?5 sékleten melegítjük egy elegyben, amely vízből, vizes oldatban 8—12 pH-jú bázisból és lényegében véve homogén foázikus reakcióelegy kialakításához elegendő mennyiségben valamilyen vízben oldható inert szerves hígítószerből áll. .A(j A reakcióidő rendes körülmények között 1—10 óra. Bázisként előnyösek a szénsav vízben oldható sói, különösen az alkálifémhidrokarbonátok, például a nátriumhidrogénkarbonát. Alkalmas hígítószer az aceton. A terméket úgy „. különítjük, illetve választjuk el, ahogy azt a fentiekben a XXVII. általános képletű bisz-észtereknek VII'. általános képletű végtermékké való átalakításánál már leírtuk. Ugyanazok a mono-szulfonsavészter melléktermékek ebben a reakcióban, vagyis a IX'. általános képletű végtermékek előállítása során is megfigyelhetők. Ha IX'. általános képletű vegyületeket készítünk, csakúgy, mint a VIP. általános képletű vegyületek előállításánál, előnyösek a XXVII. általános képletű bisz-mezilészterek. A IX'. általános képletű vegyületek előállításánál — ugyanúgy, mint a VII'. általános képletű vegyületek esetén — az a-konfigurációjú XXVII. általános képletű vegyületből a-konfigurációjú XXVII. általános képletű vegyületből a-konfigurációjú IX.' általános képletű vegyületet, a ^-konfigurációjú XXVII. általánosképletű vegyületből ^-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyület keletkezik, és a XXVII. általános képletű vegyületnek mind az 55 eritro, mind a treo izomerje egyaránt felhasználható a IX'. általános képletű végtermék előállítására, továbbá minden egyes esetben az a-, illetve a ^-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyületet R és S izomerjeik elegyének forma- M jában kapjuk meg. Ezeket az R és S izomereket szilikagélen végzett kromatográfiával választjuk szét. Még mindig az A reakciósort tekintve meg 65 40 45 50 kell jegyezni azt, hogy a XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. általános képletű reaktánsok valamennyien exo konfigurációval rendelkeznek. Egészen váratlanul azt figyeltük meg, hogy a VII'. általános képletű végterméket lényegesen magasabb kitermeléssel kapjuk meg, ha a bisz-szulfonsavészterek inkább endo konfigurációjúak, mint exo konfigurációjúak, a —CiOSC^Re)R4—iCi(OS02R 6 )R2R3 gyök tekintetében. Ezeket az endo konfigurációval rendelkező reaktánsokat ugyanazokkal az eljárásokkal állítjuk elő, mint amilyenek az előbbiekben, továbbá az említett 702.477 számú belga szabadalomban a megfelelő exo vegyületekre nézve le vannak írva; kivéve, hogy a 3-helyzetben védett hidroxilcsoporttal, pl. tetrahidropiraniloxi-csoporttal, és a 6-helyzeiíben észterezett karboxilgyökkel helyettesített endo- és exo-bieiklo[i3.1.0]hexánból álló elegyet használunk, míg az előbbiekben említett és az eljárás korai szakaszában intermedierként alkalmazott elegyet a további felihasználás előtt izomerizálták, hogy az exo alakot tegyék lényegében véve teljessé. Ezen exo-endo elegy helyett a megfelelő tiszta endo-izomert használjuk intermedierként. Ezt az endo konfigurációt azután végig megtartjuk a következő átalakítások során, amelyek a mondott belga szabadalom értelmében a XXIV. általános képletű olefinekhez és a XXV. általános képletű epoxidokhoz (A reakcióábra), továbbá a fentiekben leírt módon a XXVI. általános képletű glikolokhoz, illetve a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterekhez vezetnek. A szükséges XXIX. képletű tiszta endo-intermediert úgy állítjuk elő, hogy endo-biciklo[3.1.0]hex-2Jén-6-kaíbonsavmetilésztert diboránnal reagáltatunk tetrahidrofurán-dietiléter elegyben {ez a reakció általánosságban ismert), és így endo-bicikloí[3Jl.O]íhexan-i3^1-6-karbonsav-metilésztert kapunk. Ezt dihidropiránnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű foszforoxiklorid jelenlétében, amikoris a kívánt XXIX. képletű vegyülethez jutunk. Ezt végül a bisz-észterek XXVII. általános képlete alá tartozó valamennyi vegyület és izomer endo izomerjének a fentiekben leírt módon történő előállításához használjuk. A XXVII. altalános képletű bisz-<szulfonsav~ észterek endo izomerjeinek VII'. általános képletű vegyületekké történő átalakítására szolgáló eljárás és ennek eredménye, vagyis a XXVI. általános képletű reaktánsok és a VII'. általános képletű termékek izomerizmusa azonos azzal, amit az előbbiek során a XXVI. általános képletű exo-vegyületeknek VII'. általános képletű vegyületekké való átalakítására nézve már leírtunk kivéve azt, hogy a VII'. általános képletű termékre egészen váratlan módon lényegesen nagyobb kitermelést kapunk az endo XXVII. általános képletű vegyületből, mint az exo XXVII. általános képletű vegyületből. Ezek a VIP. és IX'. általános képletű végtermékek a fentiekben leírt módon előállítva mind R7-észterek, ahol R7 az előbbiekben meg-10
