160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
160606 15 16 adott jelentésű) kialakításához szükségesek, ugyancsak ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Ezen intermedierek felhasználásának megvilágítása céljából a szakmabeliek a X—XXII. általános képletű speciális vegyületeket vegyék figyelembe. Az említett képletnek megfelelő vegyületek előállításához reaktánsként szükséges XXIV. általános képletű olefinekhez a következő halogenidek szükségesek a Wittig-reagensek készítésénél: CH3—(CH2) P —CH 2 — X és Y—<CH2)a—CH2—X,ahol X, Y, a és p jelentése az előbbiekben már megadott. A CH3—<(CH 2 ) P — ^CH2 — X képletű halogenideket úgy alítjuk elő, hogy a megfelelő primer alkoholokat — valamennyi ismert vegyület — foszfortribromiddel i(PBr3) vagy foszfortrikloriddal (PC1 3 ) reagáltatjuk. Az Y-^CH2 )a—CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y (CH3)2CH—CH 2 — vagy (CHsJsC— képletű gyök, a megfelelő alkoholokból ugyanilyen módon készítjük. Az alacsonyabb molekulasúlyú alkoholok, például a (CHaJaCHCHjjGHaOH és a (CH^-SCCHÍCHÍOH ismertek. A többi alkoholt az ismert alkoholoknak megfelelő bromidokból állítjuk elő oly módon, hogy ezeket nátriumeianiddal reagáltatjuk, ezután a kapott nitrileket a megfelelő karbonsavakká hidrolizáljuk, majd ezeket a savakat lítiumalumíniumhidriddel a megfelelő primer alkoholokká redukáljuk. így a (CH2 ) P láncot egy-egy szénatommal meghosszabbítjuk, amíg valamennyi bromidot előállítjuk. Az Y— —(CÍH2 ) a —iCH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y 3,3-difluorbutilgyök, a CH3—OO—,(GH 2 )d— —COOH képletű ketonkarbonsavakból .(ahol d = 2, 3, 4, 5 vagy 6) állítjuk elő. Ezek a ketonsavak mind ismertek. A metilésztéreket készítjük el és ezeket azután kéntetrafluoriddal reagáltatjuk a megfelelő CHs—CF2 —<(CH 2 )d— —COOCH3' képletű vegyületek előállítására, majd ezeket lítiumalumíniumhidriddel a CH3 — —CF2—H(CH2 )d-J CH 2 C)H képletű alkoholokká redukáljuk, az utóbbiakat végül foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal átalakítjuk CH3 — -JOF2 -i(CH 2 ) d —iGH 2 X képletű vegyületekké. Az olyan Y—i(OH2 ) a —CH2—-X képletű vegyületeket, melyekben Y 4,4-didQuorbutilgyököt képvisel, az ismert HOOC—i(CH2)/—COOH képletű savakból (ahol "f = 3, 4, 5, 6 vagy 7) állítjuk elő. Ezeket a dikarbonsavakat CH3 —OOC— —i(CH2 )/—COOCH3 képletű észterekké észterifikáljuk, majd ezeket félig elszappanosítjuk (pl. báriumhidroxiddal) HOOC—,(CH2 )/—COOCH 3 képletű vegyületékké. A szabad karboxiksoportot előbb tionilkloriddal savkloriddá, majd ezt Rosenmund-redukcióval aldehiddé alakítjuk át. Az aldehidnek kéntetrafluoriddal végzett reakciója azután CHF2 —i(CH 2 )/—COOCH :! képletű vegyületet eredményez, ezt egymás után lítiumalumíniumhidriddel, majd foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal kezeljük és így jutunk a szükséges CHFa(OH2 )/—CH 2 X képletű vegyülethez. Az olyan Y—?(iCH2 ) a — J CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y 4,4,4-trifluorbutilgyök, a CH3OOC—i(CH 2)/—CHO képletű aldehidekből állítjuk elő az előbbi módon. Az aldehidnek nátriumbórhidriddel végzett redukciója CH3 -5 OOC—(CH 2 )/—CH2OH képletű alkoholt eredményez. Foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal végzett reakció útján CH3OOC— —i(CH2 )/—4CH 2 — X képletű vegyületeket kapunk. Ezen észterek elszappanosítása a karbon,0 savat eredményezi, amely kéntetrafluoriddal reagáltatva a szükséges ÓF3—(CH2 )/—CH 2 — X képletnek megfelelő vegyületté alakul át. A kéntetrafluoriddal {SF4) végzett reakciókat lásd még USP 3,211.723 és J. Org. Ohem. 27, 3164 15 (1962). A XXIV, általános képletű olefinek, valamint a X—XXII. általános képletű speciális vegyületek előállításához ugyancsak szükségesek a Q—f(CH2)m—Z—€OORi4 és a Q—(CH2 )„— —COOR14 képletű w-bromidok és -jodidok, ahol Q bróm- vagy jód-atomot, R14 1—4 szénatomos alkilgyököt képvisel, míg Z, m és n jelentése az előbbiekben megadott. A Q—i(CH2 ) n — COORu képletű vegyületek a szakmában ismertek, vagy azokat ismert dikarbonsav-íélészterekből állítjuk elő a következő lépésekkel: a karbonil-csoportot tionilkloriddal reagáltatva savkloriddá, majd ezt nátriumbórhidriddel alkohollá, végül utóbbit foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át. A jodidokat úgy állítjuk elő, hogy a bromidokat acetonban nátriumjodiddal kezeljük. A Q—<CH2 ) m —Z—JCOOR14 képletű vegyületeket a megfelelő HOOC—Z—COOH képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk elő, ahol Z jelentése az előbbiekben már megadott. Ezek mind ismert vegyületek. Anhidriddé alakítjuk át őket és Ri4 OH képletű alkohollal reagáltatjuk, ami lehetővé teszi mind a két izomer: a HOOC—Z—COOR14 és az R14OOC—Z—COOH keletkezését. A szabad karboxil-csoportot ezután tionilkloriddal savklorid-csaporttá, majd a kapott vegyületet iRosenmund-redukcióval aldehiddé, majd nátriumbórhidriddel alkohollá, végül foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át, és így Br—CHa—Z-^OOOR14 vagy R14OOC—Z— —CH2 —Br képletű vegyületekhez jutunk. Ebben Z szükséges helyettesítői jelen vannak, a —OOOR14 gyökhöz képest megfelelő viszonylatban. Ezt követően a —CH2 — csoport annyiszor 50 megtöbbszörözhető, ahányszor az szükséges, mégpedig oly módon, hogy a brómot —C-N csoportra cseréljük (nátriumcianid), a cianidot karboxillá (—CQOH) hidrolizáljuk és ezt átalakítjuk —CH2 Br képletű csoporttá a fentiek-55 ben leírt módon. A brómot végül kívánt esetben jóddal cserélhetjük ki a brómészternek acetonban nátriumjodiddal végzett reakciója útján. 6« Hasonló módszerekkel — mindegyik ismert a szakmában — minden haloészter és Wittig-reagens előállítható, amely valamennyi XXIV. általános képletű olefin előállításához szükséges. Az A reakeióábráh megtalálható a XXIV. 65 általános képletű olefin átalakítása XXV. álta-20 25 30 35 40 45 3
