160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
43 tal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így halványsárga maradékot kapunk, amely vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint PGEi-ből áll. Ezt a maradékot etílaoetát-Skellysolve B elegyből kétszer kristályosítjuk; a második kristályosításból 57 mg PGEi-et kapunk, melynek olvadáspontja 1<12--Ű;140 . A két kristályosítás anyaiúgjait egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban levő káliumacetáttal kezeljük és az előbbiekben leírt módon feldolgozzuk. így további 12 mg kristályos PGEi-et kapunk. 15. példa: 6-Exo-(r-cisz-hefptenü)-2a-(6''-kaiibo3riihexil)-bidjklp|;3. 1.0]toexán-3-on (XXIV. képlet) 440 mg 6-«xo-i(cisz-l'-hepteml)-i2a^(6"4i:arbometoxmexalJ-bdcifeloíS.l.O^exán-^-on oldatát 48 ml izopropilalköholban jégfürdövel lehűtjük. Keverés közben hozzáadunk 480 mg nátriumbórhidridet 4,8 ml vízben oldva. Az elegyet 2 1/2 óra hosszat keverjük, miközben a jég fokozatosan megolvad és a hőmérséklet felemelkedik a szobahőmérsékletre. Ezután hozzáadunk 2 ml acetont és eat követően 2,4 ml ecetsavat 24 ml vízben, A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot nátriumlhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljufc, A 3 alkoholok nyers elegyét 16 ml metanolban oldjuk és 8 ml 1 n nábriuimhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet két órán át nitrogén alatt 25°-on keverjük, majd a tiszta oldatot 5 ml víz és 12 ml 1 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel, majd telített raatriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljufc. A maradék NMR-<spefctruima megegyező a 6-exo-(l'-toeptenil)-2a-i(6''-fcarboxiihexil)^iókloi[3.1.0]ihexán-3--oléval. Ezt a nyers terméket feloldjuk 100 ml acetonban, 0°-ra hűtjük és 10 percig 1 ml Jonesreagenssel kezeljük. Ezután 4 ml iaopropilalko* holt, majd 40 ml vizet adunk hozzá és az acetont vákuumban eltávolítjuk. A terméket etüacetáttal exitraháljuk, a kivonatot 1 n sósavval, majd telített nátriumfclorid-oldarttal mossuk, náriucnszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 50 g Mallindkwodt Silicar CC—4-en kmomatografáljuk, az eluálást 5%, 7 1/2%, 10%, 15%, 25% és 50% etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skelly B eleggyel végezzük. A 9—12. frakció 303 mg 6-excH(r-cisz-jheptenil)-2cc-(6"-karboxihexil)~biciklof 3.1.0]hexán-3-ont (XXIV. képlet) tautalmaz; v = 2500—3500 (COOH), 1745, 1720, 1040, 845, 725 cm-». 44 A fentiekkel megegyező módon 440 mg 6-^xo-(r^isz-heptenü)-2^-(6', -ikarbomeitoxiihexil)-bicjklop.l .0]bexán-3-ont nátriurabórbidriddel redukálunk, elazappanosíturik és visszaoxidá-5 lünk. A nyers terméket a fenti módon kromatografálva 274 mg tiszta 6-exo-(l'-cisz-heptenil)-2i^(6"-karboxitíexil)-ibiciklc|3.1.0]lhexán-3-ont (XXIV képlet) kapunk a 12—14. frakcióból,. ennek NMR- és IR-spektruma a fenti képletnek 10 megfelelő. „ A 15. példa szerinti eljárást követjük, de 6-endo-(l'-cisz-heptenil)-2[a-(6"Jkarbometoxihexil)-bicüklof3.1.0Ihexán-3-oniból indulunk ki, 15 és így S-emio-(r-cisz--heptenil)-2a-i(6''-.karboxi-hexil)Jbicaklo(3.1.0]iiexán-3-ont, illetve 6-endo--í(l'-dszJheptenil)^a/^(6"Mkari bo(metoxihexil)-^bitikloí3.1.Q]hexán-3-onból kiindulva 6-endo-(r-cfcz-(hepteml)-2^(6"Hkawboxihexü)-bicMo-20 {3.1.0]ihexán-3-ont kapunk. 16. példa: 25 8-izo-P'GFia és 8-izo-PGFi/? 100 mg 8-izo-PGEi-metilészter 5 ml izopropanollal készült oldatát jégfürdőben lehűtjük és keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 50 mg 30 nátriumbórhidridet 1 ml vízben. A bórhidrid beadagolása után a keverést 2,5 órán át folytatjuk, eközben a jégfürdő megolvad. Ekkor a reakoióelegy egy részének vékonyrétegfcromatográfiás analízise (szilkagélen, előhívás három „5 ízben étilaoetáttal) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag lényegében véve átalakult. Ezután acetont adunk az elegyhez és azt 15 percig keverjük, majd híg vizes ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, amíg „ az izopropanol legnagyobb részét eltávolítjuk. A maradék elegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilaoetátos kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így csaknem, színtelen maradékot feapunlk. A maradékot feloldjuk 40% etilacetátot tartalmazó ciklohexánban és 10 g szilikagélen kromatagrafáljuk, eluálásra 10 ml-es részletekben az alábbi oldószereket használjuk: 45 5fl Frakciók Oldószer Eluált anyag súlya mg-ban 1— 5. 40% etüacetát— 85 60% ciklohexán 6—10. 66% etilacetát—-34% ciklohexán 11. 100% etilaeetét 12. 100% etálaoetát 60 13. 100% etilacetát 14. 100% etilacetát 15. 100% etilacetát 18. 5% metanol—93% etilacetát 38 65 (kristályos) 2 1 0 4 42 22
