160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
160606 41 42 A 11. példa szerinti eljárással, de a kevésbé 13. példa: poláros XXVI. képletű eritro és treo glikol (/>-konfigurációjú oldallánc, R7 = CH3) elegyébői kiindulva d,H3—izo-PGAt-metilésztert és d,l-8--izo-PGBi-metilésztert kapunk. 5 12. példa: 6-Exö-i(r,2'-diliidroxi!heptenil)-a./ (9-<6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on xo (XXVI képlet, a-konifigurációjiú oldallánc, R7 = CH 3 ) 4,73 g nyers e-exo-iíl'.S'-oxidoheptanil)^^-(6"-karbometoxi(hexil)-biciklo[3.il.i0]lhexán-3-on 15 (XXV. képlet, /?-konfiguráeiójú oldallánc, előállítva 5,0 g cisz-, transz-olefinből), 95 ml hangyasav és 13,5 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk 20 és a kapott sötét olajat ,250 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 102 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, az elegyet nitrogénárammal megtisztítjuk az oxigéntől és szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Az elegyet 25 térfogatának negyedére betöményítjük, majd négy ízben metüénkloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers súly 4,70 g. Az olajos anyagot 500 g szilikagélen az alábbiak sze- fl rint kromatografáljuk (SSB = Skellysolve B) 2,5 liter 25% EtOAc SSB-ben ) 1,78 g, ezt 1,5 liter 50% EtOAc SSB-iben J eldobjuk 3,5 liter 50% EtOAc SSB-ben \ 1,0 liter 75% EtOAc SSB-ben 4,0 liter 75% EtOAc SSB-ben 0,5 liter 100% EtOAc 5,0 liter 100% EtOAc lv 24 g 1 jelű glikol R/ 100% EtOAc =0,40 0,75 g 2. jelű glikol R/ 100% EtOAc = 0,23 0,62 g 3. jelű glikol R/ 100% EtOAc = 0,19 Az 1. jelű glikol a kevésbé poláros eritro és a kevésbé poláros treo alakok elegye, a 2. jelű glikol a polárosabb treo alak és a 3. jelű glikoi a polárosabb eritro alak. A 12. példa szerinti eljárást követjük, de 6-exo-(l',i2'-oxidoheptanil)-2a-<(6"-karibometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-onból (XXV. képlet, w a-konfigurációjú oldallánc) indulunk ki, és így a fentiekben leírt ^-oldalláncú glikoloknak megfelelő XXVI. képletű a-oldalláncú glikolokaí kapjuk. 85 35 40 45 50 55 8-ÍZO-HPGEJ, PGEi-ből előállítva 1,00 g PG1E1 és 5 g káliumáeetát 100 ml 95%-os etanollal készített oldatát nitrogén alatt 6 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson térfogatának körülbelül harmadára bepároljuk. A betöményített elegyet 75 mi hideg vízzel hígítjuk és híg sósavat adunk hozza, amíg az elegy pH-ja 3 lesz. A megsavanyított elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk, majd nátriumkloriddal telítjük és még egyszer etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriuniklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nitrogénáramban szárítjuk az ecetsavnak a maradékból történő eltávolítására. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a maradék PGEi, 8-izo-PGEi és PGAi elegyébői áll. E maradéknak aceton-Skellysolve B elegyből végzett kristályosítása 0,43 g kristályos PGEi-et eredményez, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint tiszta. A kristályosítási anyalúgokat 50 g szilikagélen (OC—4) kromatografáljuk, a kromatogram előhívását etilacetát-ciklohexán elegyekkel végezzük az alábbiak szerint, mimellett 50 ml-es frakciókat gyűjtünk: 1—10. (frakció, 40% etilacetát— 60% ciklohexán, 11—20. frakció, 50% etilacetát— 50% ciklohexán, 21—'25. frakció, 60% etilacetát— 40% ciklohexán, 26—30. frakció, 100% etilacetát. A frakciókat bepároljuk és a maradékokat vékonyrétegkromatográfiával (szilikagélen, az előhívás Bush A—IX rendszerrel) analizáljuk. A 23—25. frakció (55 mg) 8-izo-PGEi-ből áll és acetonnSkellysolve B elegyből végzett kristályosítással 46 mg 72—75°-on olvadó 8-izo_PGEi-et kapunk. A 27—30. frakcióból kristályosítás után 41 mg PGEi-et nyerünk. Az 5—9. frakció <3®9 mg) vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint PGAi-nek bizonyul. 14. példa: PGEi, 8-izo-PGEi-ből előállítva 100 mg 8-izo-PGEi-nék 50 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g káliumacetátot. A káliumacetát feloldódása után az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén alatt 92 óráig állni hagyjuk, ami után csökkentett nyojnáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz vizet, majd 1 n sósavat adunk, amíg az elegy pH-ja kb. 3 lesz, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldat-21
