160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
39 160606 40 után a jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést további 1,5 órán át folytatjuk. A hangyasavat vákuumiban eltávolítjuk, 25 ml benzolt adunk az anyaghoz és ezt is eltávolítjuk vákuumban. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel és telített nártriuirMorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljulk. A maradékhoz 4,5 ml metanolt és 15 ml telített vizes nátriumaiídrogénfearbonát oldatot adunk. Az anyagot 25°-on két óra hosszat keverjük, a metanol eltévoUtása céljából vákuumban betöményítjük és pH = 2—3 értékre megsavanyítjuk. A termieket etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,38 g XXVI. képletű (^konfigurációjú oldallánc, R7 = H3) glikolsav-epimerek elegye marad vissza, EsSfc 140 ml metilénkloridban 23 ml triklóretanollal, 12,6 ml pdridinnel és 2,31 g diciklohexilkarbodiimiddel 25°-on két órán át észterezzük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá és 5 percig tartó keverés után 1 n sósavval és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepáröljuk. A maradékot benzolban oldjuk, a kevés diciklohexiJkarbamid eltávolítására szűrjük és 150 g szilikagélen kromatografáljuk, 20—100% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végzett eluálással nagyobb csúcsokat kapunk a XXVI. szerkezeti képletű (^konfigurációjú oldallánc, R7 — —CH2OCI3) glikolpolimereknek megfelelően. A kevésbé poláros vegyület (700 mg) vékonyréteg-kromatográfiával csak egy foltot eredményez szilikagélen (50%-os etilacetát-ciklohexán elegygyel futtatva), míg a jpolárosafob 800 mg anyag ugyanilyen vékonyréteg-kromatográfiás rendszerben két, nagyon közeli foltot mutat. Ezen triklóretüésziterek R/ értékei hasonlóak, de kissé nagyobbak, mint a fenti megfelelő metilésztereké. A fenti XXVI. képletű kevésbé poláros glikol (jS^konfiguráciájú oldallánc, R7 = CH 2 CC1 3 ) 667 mg-nyi mennyiségiéhez hozzáadunk 16,5 ml piridint, majd 0°-on 1,67 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 0°-on 10 percig keverjük és a keverésit a hűtőfürdőt eltávolítva még 1 3/4 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet ezután ismét 0°ra hűtjük, 15 ml vizet adunk hozzá és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot néhányszor híg hidegső savval és vizes nátriumhidrogénkarbonát^oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers biszmezilátot egy éjjelen át 25°on nitrogén alatt 53 ml acetonban és 28 ml vízben keverjük. Ezután vákuumiban betömiényítjük, etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségben etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. Két erős csúcs után (276 mg és 103 mg), ami át nem rendeződött güfcoknonomiezilát, 34 mg 8-izo-jprosztaglandin Ei-triklóretilésztert eluálunk, melynek két olefines protonja van 5,0 ö és 6,0 d között (H13 5,28 d-nél, J t= 15 és 9,5 cps, H14 5,7 d-nál, J =• = 1.5 és 7 cps); a triklóretil csoport két protont mutat szingulettként 4,8 d-nél, és a két karbinolos protont multiplettként észleljük 3,9—4,5 Ö között. Ezt követi azután 12 mg prosztaglandin Ei-triklóretilészter, melynek NMEnspektruma az s előbbivel azonos. A 34 mg 8-izo-prosztaglandin Ei-triklóretilésztert feloldjuk 1 ml 90%-os ecetsavban és 2 órán át 100 mg cinkporral keverjük. Ezután 10 etilacetáttal hígítjuk, néhányszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepáröljuk. A maradékot 5 g Silicar—OC4 (Mallinckrodt) savval mosott szilikagélen kromatografáljuk és 507-100%-os etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluáljuk. A vé-15 konyrétegrkromatográfiás mozgékonyságban (A—IX. rendszerben) 8-izo-prosztaglandin Étnek megfelelő frakciókat (15 mg) egyesítjük és etilacetát^Skellysolve B elegyből Stóstályosítjuk; op.: 101—102°. Ez az anyag optikai forgatást 20 475 és 230 m/x. között nem mutat, NMR- és tömegspektrumia a „természetes" izomerével azonos. 25 Analízis a C20H34O5 képlet alapján: Számított: 0 = 87,76%; H = 9,67%; Talált: C = 67,56%; H = 9,60%. 30 11. példa: d,l-ProsztaglandüiHAi- és d,l-Prosztaglandin-Bi-metilészter 35 A XXVI. képletű kevésbé poláros eritro és treo glikol {ct-konfigurációjú oldallánc, R7 = = CH3) elegyéből 150 mg-ot 4 ml piridinben 0,4 ml metánszulfonilkloriddal kezelünk 0°-on, 40 majd két óra leforgása alatt hagyjuk az anyagot szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután jeget adunk hozzá, a terméket etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot híg hideg sósavval és nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk 45 és bepároljuk. A nyers biszmezilátot feloldjuk 15 ml acetonban, hozzáadunk 2 ml vizet és 4 ml telített nátriummdrogénkarbonát-oldatot, majd a kapott elegyet nitrogénlégkörben 4 órán át vlsszafolyatással forraljuk. Megsavanyítás 50 után az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot feleslegben levő éteres diazometán-oldattal kezeljük és 20 g szilikagélen kromatografáljuk. Növekvő mennyiségben etil-55 acetátot tartalmazó ciklohexánnal végzett eluálással összesen 71 mg (50%ros kitermelés) d,l-PGAt- és d.l-PGB^metilészterből álló elegyet kapunk. A fő csúcs első frakciói tiszta d,l-PGAi-metilészterből (14 mg) állnak, *m°xH 22.1 60 mp (11.000), a mozgékonysága több vékonyréteg-kromatográfiás rendszeriben a természetes anyagéval azonos. A főfrakció anyagának fennmaradó része 56 mg [Xmax 219 (7530); 278 (lOilSO)], és 66% d,l-PGAr metilészter és 35% 65 d,l-PGBi-metüészter elegyéből áll. 20
