160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
leo&tá 25 26 lókon keresztül a VII. általános képletnek megfelelő ketállá, vagyis valamely XXXI. általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R2, R3, R4, Rs, Ri2,C„H2n és a ~ jel jelentése az előbbiekben megadott. Ezeket az átalakításokat úgy valósítjuk meg, ahogyan azt a fentiekben a XXIV. —> XXV., XXIV. —> XXVI., XXV.— —>XXVL, XXVI —> XXVII. és XXVII— —>VII. reakciókkal kapcsolatban leírtunk, kivéve, hogy a XXVI. általános képletű szabad glikolsav-ketálí észterezzük a XXVII. általános képletű bisz-ázulfonsavészter-ketállá való átalakítás előtt; kivéve továbbá, hogy a különböző XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. általános képletnek megfelelő ketálok mind exo vagy endo konfigurációjúak és nem kizárólag exo konfigurációjúak, mint ahogy az az A reakcióábrán szerepel. A XXXI. általános képletű ketálokat ezután ismert eljárásokkal elszappanosítjuk a szabad savakká (Rs = hidrogénatom), majd egy savval, például oxálsavval olyan VII', általános képletű végtermékké hidrolizáljiuk, ahol R7 hidrogénatom (A reakcióábra). Ezek a ketál-reakciók felhasználhatók az olyan VII. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogén, és a—CnH2 n — —COORi gyök akár a-konfigurációval akár '/>'konfigurációval kapcsolódik. Amennyiben R3 és R4 hidrogénatom, C„H2n hexametiléngyök és a —(CH2)e—COORi gyök kapcsolódása a-konfigurációval történik, úgy PGEi-et (R és S) állítunk elő. Ha R3 és R4 hidrogénatom, CnEbn hexametiléngyök és a —(CH2 )e—^COORi gyök kapcsolódása ^-konfigurációjú, akkor 8^izo-PGEi-et (R és S) állítunk elő. Az említett 702477 számú belga szabadalomban leírt és a XXIV. általános képletű olefinek (A reakcióábra) előállítására szolgáló eljárások rendesen az a- és ß-izomerek elegyét eredményezik a —C„H2n—COOR7 gyökre nézve. Ahogyan azt a fentiekben leírtuk, ez a kétféle izomer a VIP. általános képletű PGEitípusú vegyületekihez (a) és a 8-izo-PGEi típusú vegyületekhez (ß) vezet. Ha ezen típusok közül az egyik vagy a másik kívánatos, úgy két módszer áll rendelkezésre a VIP. általános képletű végtermék előnyben részesített izomerjenek előállítására. Az egyik ilyen módszer a VIP. általános képletű végtermék — melyben R7 az előbbi jelentésű, vagy hidrogénatom — izomerizáció ját foglalja magába. Vagy a VIP. általános képletű vegyület a-izomerjét, vagy a VII', általános képletű vegyület '/Mzomerjét valamilyen folyékony inert hígítószerben 0—80 °C közötti hőmérsékleten tartjuk olyan bázis jelenlétében, melyre jellemző, hogy vizes oldatának pH-ja 10 alatti, amíg az izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré, vagyis az a-izomer ßizomerré illetve a ^-izomer a-izomerré izomerizálódik. Alkalmas bázisok erre á célra a karbonsavak alkáüfémsói, különösen a 2—4 szénatomos alkánsavak sói, mint pl. a nátriumacetát. Az alkalmas folyékony inert hígítószerek 5 példái az 1—4 szénatomos alkánolok, például az etanol. Ez a reakció kb. 25 °C hőmérsékleten kb. 1—120 napot vesz igénybe, és nyilvánvalóan egyensúlyi reakcióról van szó. A PGEi és a 8-izo-PGEj esetében az egyensúly 9 rész PGEiet és 1 rész 8-izo-PGEi-et eredményez. A két izomer (a és \ß) elegyét ismert eljárásokkal különítjük el a reakcíóelegyből, majd a két izomert magát választjuk el egymástól ismert módszerekkel, pl. kromatográfiával, átkristályosítással vagy ezek kombinációjával. A kevésbé előnyös izomert azután hasonló izomerizációnak vetjük alá, hogy az előnyösebb izomerből többét állítsunk elő. Ily módon megismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel lényegében véve az összes kevésbé előnyös VIP. álta-10 15 20 35 40 45 50 55 60 lános képletű izomert átalakítjuk az előnyösebb izomerre. A második módszer a VII'. általános képletű 25 végtermék inkább kívánt izomerjének előnyös előállítására a XXIV. általános képletű olefinből (A reakcióábra) indul ki. Ä XXIV. általános képletű olefin a- vagy /Mzomerjét átalakítjuk az izomerek elegyévé oly módon, hogy az 30 egyik vagy a másik izomert (a vagy ß) egy inert szerves oldószerben 0 °C—100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk valamilyen bázis jelenlétében, amig a kiindulási izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré izomerizálódik. Alkalmas bázisok ehhez az izomerizációhoz az alkálifém-amidok, az alkálifém-aIkoxidok,az alkálifém-hidridek és ä triarilmetil-alkálifémek. Különösen előnyösek a 4—8 szénatomos alkálifém-terc.-<alkoxidok, pl. a kálivtm-terc.-butoxid. Ez a reakció kb. 25 °C hőmérsékletnél gyorsan (1 perc — néhány óra alatt) végbemegy. Nyilvánvalóan a két izomer egyensúlyi elegye képződik bármelyik izomerből kiindulva. Az olyan XXIV. általános képletű olefin esetén, melyben R2 pentilgyök, R 3 és R4 hidrogénatom, R7 metilgyök és C„H2n hexametiléngyök, az egyensúlyi elegy körülbelül egyharmadrész a-izomert és kétíharmadrész /?-izomert tartalmaz. A XXIV. általános képletű olefin így kapott egyensúlyi elegyéből az izomerelegyet {beleértve R7 = hidrogénatom esetét is) ismert módon elkülönítjük, majd magát a két izomert ismert eljárásokkal, pl. kromatografálással elválasztjuk egymástól. A kevésbé kívánt XXIV. általános képletű izomert azután ugyanilyen izomerizációs eljárásnak vetjük alá, hogy többet állítsunk elő az előnyösebb izomerből. Ilyen inódon, vagyis megismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel, a XXIV. általános képletű olefin kevésbé előnyös izomerjét lényegében véve teljesen átalakítjuk az előnyösebb izomerré. A jelen találmány szerinti új eljárásokkal előállított sáv formájálban levő VII., VIII. és 65 IX. általános képletű végtermékeket, a X— 13
