160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására

27 XXIII. általános képletű új végtermékeket is beleértve, a szükséges mennyiségű szervetlen vagy szerves bázisokkal — ezek példáit a kationoknak és az anionoknak megfelelően az előbbiekben már felsoroltuk — történő semlegesítés 5 útján alakítjuk át gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká. Ezeket a reakciókat számos, jól ismert módszert alkalmazva valósítjuk meg; ezeket szervetlen sók, pl. fémsók és ammóniumsók, amin-savaddiciós sók és kvaterner am- IQ móniumsók előállítására általánosan használják. Az eljárás részben az előállítani kívánt só oldhatósági tulajdonságaitól függően választjuk meg. Szervetlen sók esetén rendesen megfelel, ha a VII., VIII. vagy IX. általános képletű sa- 15 vat feloldjuk vízben, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát sztöehiometrikus mennyiségét tartalmazza. Így például a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát vagy a nátriumhidrogénkarbo- 20 nát ilyen alkalmazása a prosztánsav-származék nátriumsójának oldatát eredményezi.. A víz elpárologtatásával, vagy vízzel elegyedő hőmérsékleten poláris oldószert, pl. rövidszénlánoú alkanolt vagy rövidszénláncú alkanont hozzá- 2g adva szilárd szervetlen sót kapunk, amennyiben ez a forma kívánatos. Amin-só előállítása céljából a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savakat valamilyen mér- 3C sékelten vagy kissé poláros alkalmas oldószerben feloldjuk. Az előbbiekre példa az etanol, az aceton és az etilaoetát, az utóbbiakra a dietiléter és a benzol. A kívánt kationnak megfelelő aminból legalább sztödhiometrikus mennyi- 39 séget adunk ezután az oldathoz. Ha a keletkezett só nem válik ki, azt rendes körülmények között szilárd formában megkapjuk valamilyen kis polaritású elegyedő hígítószer hozzáadására, vagy bepárlás útján. Amennyiben az amin vi- ^ szonylag illékony, annak feleslegét bepárlással könnyen eltávolíthatjuk. A kevésbé illékony aminőkből a szöohiometrikus mennyiség használata előnyös. 45 Az olyan sókat, melyeknek kationja kvaterner ammóniumcsoport, úgy állatjuk elő, hogy a VII., VIII, vagy IX. általános képletű savakat vizes oldatban a megfelelő kvaterner ammóniumhidroxid sztödhiometrikus mennyiségével ke- . verjük, és ezt követően a vizet elpárologtatjuk. Visszatérve az A reakcióá'brára, a XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. képletű reaktánsokat és a megfelelő ketálok, továbbá mindezek endo izomerjeit, csakúgy mint a VII'., VIII. és IX'. általános képletű végtermékek, beleértve a PGEi-et, a PGEia-t, a PGE^S-t, a PGAi-et és ezek izomerjeit, valamint a X.—XXIII. általános képletnek megfelelő új vegyületeket is, valamennyien tartalmaznak legalább egy asszimetriacentrumot, és így a fenti képletek alá tartozó minden vegyület két optikailag aktív, úgymint d- és l-f ormában létezik. A fentiekben említett bármelyik vegyület előállítható racém ss 28 dl-formában és aptokailag aktív d- és 1-enantiomerek formájában. A VII., VIII. és IX. általános képletű végtermékek (a PGEi-et, PGEia-t, PGEi/?-t és PGAi-t is beleértve) és a X—XXIII. általános képletek alá tartozó új vegyületek optikailag aktív d- és 1-formáját ezen végtermékek rezolválásával, vagy pedig az előállításukhoz használt XXIV., XXV., XXVI., XXVII. vagy VII. általános képletű reaktánsok közül bármelyiknek rezolválása útján kapjuk. Amennyiben a VII., VIII. vagy IX. általános képletű végtermék egy szabad sav, úgy ennek dl-formáját úgy rezolváljuk d- és 1-formájú vegyületté, hogy az említett szabad savat általánosan ismert módszerek szerint valamilyen optikailag aktív bázissal, pl. brucinnal vagy sztridhninnel reagáltatjuk. Így két diasztereomerből álló elegyet kapunk, ezt ismert módszerekkel, pl. frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és így 3 diasztereoizomer sókat kapjuk. A VII., VIII. vagy IX. általános képletű optikailag aktív savat azután a sónak valamilyen savval történő kezelésével kapjuk, általánosan ismert módszerekkel. Más eljárás változat értelmében a XXIV. általános képletű olefint, vagy a XXVI. általános képletű glikolt szabad sav formájában rezolváljuk, külön d- és l-Zalákká, majd észterezés után átalakítjuk a fent leírt módon a VII., VIII. vagy IX. általános képletű végterméknek optikailag aktív, megfelelő formájává. További eljárásváltozat, hogy az exo- vagy endo-formában levő XXIV. általános képletű olefin- vagy XXVI. általános képletű glikol-reaktánst ketállá alakítjuk át egy optikailag aktív 1,2-glikolial pl. D-(—)-2,3-butándiollal, úgy hogy az említett glikolt a XXIV. vagy XXVI. általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, valamilyen erős sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében. A kapott ketál a diasztereoizomerek elegye, melyet elválasztunk a d- és 1-diasztereoizomerekre, ezeket azután valamilyen savval, pl. oxálsavval ihidrolizáljuk az eredeti XXIV. vagy XXVI. általános képletű — most már optikailag aktív alakban levő — ketovegyületté. Egy még további változata szerint a diasztereoizomerekre szétválasztott ketáldiasztereoizomerelegyet átalakítjuk a fentiekben leírt módon a VII. általános képletnek megfelelő ketállá — a diasztereoizomereket elválasztjuk egymástól ha ketáldiasztereoizomer-elegyet használtunk — majd a VII. általános képletnek megfelelő optikailag aktív ketálvegyületet valamilyen savval, pl. oxálsavval VII. általános képletű, optikailag aktív vegyületté hidrolizáljuk. Ezek a reakciók az optikailag aktív glikolok és ketálok rezolválására vonatkozóan általánosságban ismertek a szakmában, lásd: Cihem. Ind. 1664 (1961) és J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1862). A találmányt jobban meg lehet érteni az alábbi példák segítségével, ezekben az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 14