160577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilergolénszármazékok előállítására
7 milpiperazidot acetonban maleinsavval átalakítjuk a bimaleinátjával. Hozam 80—85%. Bimaleinát: metanolból 200°~on olvadó tű alakú kristályok; {a)wD = -420° (c = 0,5, 50%-os alkoholban). A Keller-féle és a Van Urk-féle színreakciója kék. 2. példa: 6-Metil-«^-<(4-4fenil-l-piperazinil)-metilergolin 15 g (0,036 mól) 9,10-diihidro-d-lizergsaiv-^N-fenilpiperazidinak 1,5 liter száraz tetrahidrofuránnal készült, 5°-ra hűtött szuszpenziójába keverés közben kis részletekben összesen 15 g lítíumalumíniumhidsridet adagolunk. Ezután a reakciökeveréket még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréknek 100% feleslegben alkalmazott vízzel való óvatos elbontása után a kivált hidroxidokat szűrőn elválasztjuk. A szűredéket vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 1 liter metilénkloridot, majd sorban 2 n nátriumkaribonát-oldattal és vízzel mossuk, és a vizes fázisokat metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisoknak nátriumszuifát fölött való megszárítása és rotációs bepárlóban történő bepárlása után kristályos nyers bázist kapunk; ezt 3 ízben metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítva a tiszta terméket nyerjük színtelen mikrokristályos por alakjában i256—1258° olvadásponttal (bomlik); [a]TMD = — 40° {fi = 2, 7 :3 arányú metilénklorid-metanol elegyben). Hozam 85%. Bimaleinát: etanol és metilénklorid elegyéből vákuumban történő bepárlás után színtelen tűk 219-^221 Olvadásponttal (bomlik); [a]20 D = = —41;6° (c=2, etanol és víz 1 :1 arányú elegyében). A kiindulási anyagként használt 9,10-dihidro-d-Mzengsav-N-tfeniipiperazid a következőképpen készül: 21 g 9,10-dihidro-d-lizergsavklorid-ihidrokloridot 150 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót —15°-ra hűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetjük 11,7 g N-fenilpiperaziRnak 10 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát. 10 ml száraz piridin hozzáadása után a reakciókeverék hőmérsékletét jeges vízzel 0°-ra állítjuk be, és a keveréket fél óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten keverés közben 2 óra alatt reagálni hagyjuk. A reakciókever ékhez 200 ml 2 n nátriumkarbonátoldatot adunk, etilacetát és metilénklorid elegyével kirázzuk, a szerves fázist káliumkarbonát fölött megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószerelegyet elűzzük. A maradékot metilénklorid és metanol elegyében 250 g alumíniumoxidon kromatogralfáljuk, majd metilénklorid és etanol elegyéből kikristályosítjuk. Az így kapott 9,10-clihMro-d-lizergsav-N-íenilpiperazid 261—4263°-on olvad (bomlik); [áf> D = —®2,5° (c = 2, metilénklorid és metanol 1 :1 arányú elegyében). 8 Bitartarát: etanol és víz elegyéből tű alakú kristályok 2il0—211° olvadásponttal (bomlik); [af°D = —<65° (c = l, dimetüsziufoxidban). 5 3. példa: 6-iMetil-^S-<4^beinzil-il-piperazinil)-metilergolén 1,5 g lítiumalumímumMdridnek 300 ml száraz 10 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 4,26 g (0,01 mól) d-lizergsav-N-ibenzilpiperazidot adagolunk. Ezután a reakciókeveréket még 90 percig 70o -om keverjük, és a zava-15 ros, zöldes színű oldatot jéggel való hűtés közben kb. 50 ml vízzel óvatosan elbontjuk. A hidr. oxidokat kiszűrjük, és 20% metanolt tartalmazó metilénkloriddal mossuk. A szűredéket rotációs bepárlóban bepárolrjuk, és a 2. példában leírt 20 módon feldolgozzuk. A cím szerinti vegyület habszerű bepárlási maradékát metilénkloridlbain aktívszénnel kezelve derítjük, és az oldószer ledesztülálása után 2jj acetonból kikristályosítjuk. Tiszta, fehéres színű lemezkéket kapunk 179—181 ° olvadásponttal (bomlik); [<x]TMD = +43,2° (c=l, kloroformban). Hozam 70%. ,_ A kiindulási anyagként használt d-lizergsav-N-ibenzilpiperazid a következőképpen állítható elő: 3,23 g (10 manói) d-hzergsavklorid-hidrokloridnak 2,5 ml száraz metilénkloriddal készült, —Il5°-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 1,76 g N-foenzil^ -piperazinnak 5 ml száraz piridinnel készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 30 percig M 0°-on, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, feldolgozásra 100 ml 2 n nátriumkarbonátoldatot adunk hozzá, és választótölcsériben jól összerázzuk. A vizes fázist még néhányszor metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátriu'mszulfát fölött megszárítjuk. Szűrés és az oldószernek csökkentett nyomás alatt 60° fürdőhőmérsékletnél való ledesztillálása után a barna habként kapott nyers bázist 200 g aluminiuimoxidon {aktívszén . II—III) kromatogralfáljuk. 0,3% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk a cím szerinti vegyületet sárga, nem kristályosodó hab alakjában. Ennek bimaleiná-tjja IBS—168°-on olvadó bomlás közben; [otpo = +28,4° (c=l, piridinben). 55 0,5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal a d-izolizergsav-<N-ibenzilpiperazidot kapjuk, ez sem kristályosodik; [a] 20D = +lß2 o (c = l, metilénklorid és metanol 1 :1 arányú elegyében). 60 4. példa: 6-Metil-8; ^H[4-i(p-metoxifenil)-il-(piperazinil]-65 -metilergolén 4
