160577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilergolénszármazékok előállítására
5 6jmetil-i8^-;(4-,fenil^l-pifperaziinil)-metdlergolin, e-metil-J^rifl-ibenzil-l-^piperazinilJ-imetilergolén, 6-metil-i8i^-([4-!(p-metoxiifenil)-l-piperazinil]-metilergolén, 6-'metil-8J 5-j[4-i(o-klónfenil)-l-pipera2ánil]-metil- 5 ergolén, 6-metil-)8a-'[4-i(p-metoxifenil)-il^piperazinil]-metilergolén, 6-metil-i8^H[4-H(o^métoxifenil)-Jl-(piperazdnil]--metilergolén, 10 i6-metil-8i/?-t[4H(m-tklórifenil)-:l-4piperazinil]-metilergolén, 6-metil-8/J-i[4-!(p-klórfenil)-íl-'piperazinil]-metilergolén, 6-metil-8i^[44(p^aminafenil)-l-pÍ!perazinil]- 15 -metilergolén, 6-metil-8i/?H[4-i(m-nmetoxäfenil)-l-<piperazinil]--metilergolén. A központi idegrendszer izgatása például 20 megnyilvánul kifejezett stimulációban egereken és patkányokon, a tetrabenazin és rezerpin okozta szindrómák gátlásában, a DOPA által élőidézett izgalmi szindróma fokozásában. Azonkívül a fent felsorolt vegyületek az imipramin- 25 hoz hasonlóan centrális antikolinergikus hatá^aüak. A fent felsorolt vegyületek depresszió elleni szerekként használhatók. Napi adagjuk 1— 40 míg. A 6jmetil-S/Si[4-i(p-metoxifenil)-il-'piperaZinil]- 30 -metilergolén az említett depresszió elleni hatáson kívül még kifejezett vérnyomáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatást is mutat. Napi adagja I—40 mg. 35 Különösen erős a következő vegyületeknek a központi idegrendszert csillapító hatása: 6-métiI-Ja/?-J[4-i(o-klórifenil)-l-ipiperazimlJ-metilergolin 40 e-metil-jffijS'-i^Íp-metoxifeniiyHl-piperaziml]-metilergoMn 6-metil-ia/S'-l [4-i(p-tolil)-4l-piperaziiiil]-metilergolén. 45 A központi idegrendszer csillapítása megnyilvánul a bambiturát narkózis felerősítésében és a spontán, valamint amfetaminnal előidézett Mkomotorikus aktivitás csökkenésében egereknél. Az említett vegyületek a pszichiátriában, al- _„ kalmazhatók, különösen pszichózisok és sizofrénia kezelésére. Napi adagjuk 1—400 mg. Az új vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy a perorális, enterális vagy parenterális alkalmazásra szánt megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában használhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására a vegyületeket farmakolőgiailag 'közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként alkalmazhatók például tablettákban és drazsékban: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., injekciós készítményekben: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók, 65 6 végbélkúpokban: természetes és keményített olajok, viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, ízesítő-, édesítő- és színezőanyagokat tartalmazhatnak. Az eljárás végrehajtását a következő példákban szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket CelsiusHÍokokban adjuk meg, és korrigálatlanok. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását a leírásban nem közöljük, ismertek, vagy önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók, 1. példia: 6-Metil-8^?-i(4-fenil-4 -páperazinil) -metilergolén 4,12 g (0,01 mól) d-lizergsav-iN-ffenilpiperazidnak kb. 250 ml vízmentes tetrahídrofufánnal kb. 60°-on előállított oldatát gyorsan szobahőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt, a reakciókeverék hőmérsékletét kb. 10%m tartva, keverés közben belecsepegtetjük 4 g lítiumalumíniumhidridnek 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába. Szobahőmérsékleten való 1 órai keverés után a zöldes szuszpenziót jég/hűtés közben víz óvatos hozzáadásával elbontjuk, 200 ml 2 n nátóum&arfconátoldattal hígítjuk, és 3 ízben 309^300 ml rnetilénkloriddal extrahaljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és rotációs bepárfófcan kb. 60° fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A kristályos maradékot metüénKtoricf és metanol elegyéből 3 ízben, ismételt vákuumban való bepárlás közben átkristályosítjwk. Citromsárga lemezeket kapunk ,242—244° olvadásponttal (bomlik). la]w D — +75° (c= 1, 2#/0 metanolt tartalmazó metilénkloridban). Dimetánszulfonát: metilénklorid és metanolból vákuumban való bepárlás titán Mkristályosodó színtelen tűk. Olvadáspontja 2CR0—12©;2° (bomlik). [a]20 D —+64° (c=2, víziben). A kiindulási anyagként használt d-Iizergsav-N-fenálpiperazid a következőképpen állítható elő: 5 g d-Mzergsavklorid-lhiidrokloridnak 200 ml metilénkloriddal készült, 0°-ra hűtött szuszpenziójához 10 ml N-ifenilpiperazint adunk, mire a hőmérséklet ili0°-ra emelkedik. A reakciókeveréket még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd nátriumkainbonát és kloroform között kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonát fölött megszárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékhoz étert adunk, és az éteriben oldhatatlan részt 240 g kovasavgélen kromatograifáljuk, a címben megnevezett vegyületet 1,5—2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. Az oldószer eltávolítása után az így kapott d-lizergsav-N-fe-3
