160572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos 17-azaszteroidok és sóik előállítására

3 160572 4 jük, ezután a feleslegben alkalmazott redukálószert ismert módon elbontjuk, a kivált kocsonyás jellegű litium- és alumíniumhidroxid csapadékot szűrjük, jól kimossuk. A szűredéket bepároljuk, majd a nyers terméket kristályosítjuk, vagy valamely szerves, ill. szervetlen sóját képezzük és ezúton tisztítjuk. Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületet — adott esetben — Rj = H esetén a következő módon metilezzük: hangyasavban oldjuk, majd formaldehidet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet a vegyülettől függően néhány óráig forráshőmérsékleten tartjuk, majd kfb. 1/5-ére besűrítjük. A maradékhoz híg metanolos káliumhidroxidoldatot adunk, néhány percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a metanol ledesztillálása után a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk, átkristályosítjuk. Egy másik eljárás szerint a (I) és {la) általános képletű új vegyületek előállításánál eljárhatunk úgy is, hogy valamely (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületet — e képletebben R és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik, R3 jelentése —C—OH2—Z csoport, ahol a II O Z hidrogénatomot, hidroxá-, vagy acetoxicsoportot jelent — az előző eljárásnak megfelelően, ahhoz teljesen 'hasonló reakciókörülmények között, komplex fémhidrides redukciónak vetünk alá. A fenti (I) és (la) általános képletű vegyületek előállításálhoz használt (II) és (IIa) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a következő módon végezzük: a hármas helyzetben szubsztituált l;6,il;7-dioxo-ilí6-oximino-5a-androsztán- ill. 16,17-dioxo-lß-oximino-ösztra-l,3,5-,(10)-trién-származékokat (U. S. P. 3 13í5 772, BRD 875 650) jégecetben a forráspont alatti hőmérsékleten oldjuk, majd a homogén oldathoz ásványi savat, célszerűen kénsavat adunk. A reakcióelegyet a megfelelő oxim-származékok hőfok-érzékenységétől függően néhány órán át 20—100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd a képződött li6,17-«zeko-<16,íl7-dikarbonsav-5tt-androsztán- ill. -ösztrán-imid-szárimazékok jégecetes oldatát vízihez csepegtetjük. A kivált terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk. Ezen vegyületekhez juthatunk a 13,15-szeko-13-karbamoil-15-kar,balkoxi-6a-l 6,17^dinor-androsztán- ill. ösztrán-, vagy a 13,!15-szeko-13-karbalkoxÍHl5-karbamoil-l5a-ll6,17-dinor-androsztánill. -ösztrán-származékoklból is, e vegyületek lúgos közegben történő gyűrűzárásával is. A kapott ,46,17-szelko-16,17^diikarbonsav imideket" a megfelelő 16-oxo-17-aza-5a-androsztán- ül- ösztrán^zármazékokká a következő módon alakítjuk át: e vegyületeket poláros oldószerben oldjuk, majd metanolos brómoldatot vagy nátriumhipokloritoldatot, valamint alkálifémalkdholát-, célszerűen nátriummetilát-oldatot adunk párhuzamosan a fenti oldathoz. A reakcióelegyet kezdetben szobahőmérsékleten, majd az oldat forrásponthőmórsékletén kever,5 jük. Mintegy 30 perces reakcióidő után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük, szárítás után átkristályosítjuk. E laktáim-típusú vegyületek előállítására felhasználhatók a 13,15-«zekoHl3-karbamoil-15-10 -kaAalkoxi-Sa^lß^-dinor-androsztan- ill. -ösztrán-származékok vagy a l:3,H5-szeko-13-karbalkoxi-il!6-karbamoil-5a-li6,li7-dinor-aindrosztánill. ^ösztrán-származékok is, melyeket célszerűen metanolban oldva a forráspont hőmérsékle-15 tén ólomtetraacetáttal reagáltatunk, majd az ólomsók eltávolítása után lúgos hidrolízissel a 16-oxo-l 7-aza-<5a-androsztán- ill. -ösztrán-származékok'ká alakítunk. 20 Az idézett 13,i5-szeko-5a-tl6,17^dinor-androsztán- ill. -ösztaán-származékok a Hofmann lebontás körülményeit alkalmazva ugyancsak a fenti laktám-származékokká alakíthatók. 25 A fenti (I) és (la) általános képletű vegyületek előállításához használt (III) és (Illa) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a következő módon végezzük: a hármas helyzetben szubsztituált 17-aza-androsztán- ill. -ösztra-30 -1,3,5(10)-trién-származékokat, lúgos közegben, klóraoetilkloriddal vagy acetilkloriddal reagáltatjuk a Schotten—iBauman reakció körülményei között. A reakcióelegy feldolgozása után a kapott 17-aza-20-oxo421-klór-l5a-pregnán, illetőleg 35 -pregna-il ,3,5(10)-trién-származékokat, a forráspont hőmérsékletén, acetonban, káliumacetáttal l'7-aza-20-oxo-21-acetoxi45«-pregnán- ill. -pregna-l,3,5(10)-trién származékokká alakítjuk. E vegyiületek lúgos hidrolízise a megfelelő 21-hidr-40 oxi-származékokat adja. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 3/?-thidroxi-17-aza-5a-androsztán 7,5 g litiumalumíniumihidridet 400 ml vízmentes dioxánban oldunk, majd az oldathoz 7,5 g S/Miidroxi-lß-oxo-Jtf-aza-ö'a-androsztan ugyancsak 40(0 ml vízmentes dioxánban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet mintegy 25 órán keresztül erőteljes keverés és nitrogón4>evezetés 55 közben forraljuk, ezután 10—115 °C hőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan ugyancsak nitrogén-bevezetés közben vízzel a litiumalumíniumhidrid feleslegét elbontjuk. A csapadékot (litium- és alumíniurrihidroxid) kiszűrjük, meleg di-60 oxánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonban szuszpendáljuk, szűrjük. Az ily módon nyert %ß-Mdroxi-<17-azaH5a-androsztán súlya 6,45 g, (90 65 %); Op.: 227—22i8 °C. O