160505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos enamin-származékok előállítására
11 i 4. táblázat Vizsgált vegyület LDB0 mg/kg 10- (4-metil-l -piperazinil)-dibeinzo[ibfjtiepin 560 10-(4-^metil-ilHp!iiperazinil)^d!i! beinz[fo,f]oxepin 330 8-klÓ!r-li0-(4-metil-i-piperazini'l)-Jdibenzö[b,tf]tieipin 500 8-klór-10-!(4Hmetil-l-piperazinil)-dibenz[b ,f ]oxepin 275 Klórpromazin 92 Az (I) általános képletű vegyületeik általaiban hasznos biológiai hatást mutatnák, az alábbi vegyületek azonban különösen aktívak: lQ-(4-metil-l-pipemzinil)^dibenzj[b,f]oxepin, 8-klór-10->(4--metil-lHpiperazinil)Hdibenz[b,f]oxepiin, 10-{4-(2--hidroxietil)^l-(piiperazLnil]^dibenz[ib,f]oxepin, 8--iklór^l'0-[4-(i2-hidToxiet:il)-l-ipiperazinil]-diibenz_ [b,í]oxepin, lű-(4-metil-l-ipiperazinil)-dibeinzo[b,f]tiepin, 8-kÍór^liQ^(4-metil-l-ipiperaziníl)-dibsnzoi[b, f jtiepin, 10- f 4-i(2Hhidroxietil) -1 -pip er azinil]-dibenzoi[b,f]tiepin, i8Jklór-liO'-{4^(2:-hidroxietil)-1 -piperazinil] -dibenzo[b, f ] tiepin, stb. Az említett hatásaik miatt az (I) általános képletű vegyületek és azok nem-toxikus sói trankvillánsokként használhatók. Emberi szervezetben trankvilláns hatás elérésére az (I) általános képletű vegyületeiket, vagy azok nem-toxikus sóit a szokásos módon adhatjuk be a szokásos egységdózisokban, vagy a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva. így használhatók gyógyszerkészítmények alakjában, melyek a (hatóanyag mellett enterális vagy parenterális ihasználatra alkalmas vivőanyagot tartalmaznak. Az orális adagolás tabletták, kapszulák vagy folyékony készítmények, így szuszpenziók, szoluciók vagy emulziók használatával különösen előnyös. Ha tablettákat készítünk, a gyógyszerészéti egységdózisokban kötőanyagokat, valamint a tabletta szétesését elősegítő anyagokat használhatunk fel. Kötőanyagként alkalmazlhiatunk glükózt, laktózt, akáciagumit, zselatint, mamutot, keményítőpépet, magnéziumtiriiszilikátot és talkumot. A tabletta szétesését elősegítő szerek az alábbiak lehetnek: búzakeméinyítő, keratin, kolloid szilíciumdioxid és burgonyakeményítő. Folyadék-készítmónyekfaen a szokásos folyékony vivőanyagokat használjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és azok sóinak egységdózisa, vagy terápiás hatású menynyisége széles határok között, így mintegy 0,1 mg-tól mintegy -50 mg-ig változhat. A felső határt csak a kívánt hatás mértéke és a gazdasági szempontok korlátozzák. Orális adagolás esetén előnyösen mintegy 1—10 mg hatóanyagot használunk egységdózisonként. Állatkísérletekből kitűnt, hogy naponta 4 X 1—10 mg hatóanyag orálisain beadva előnyös napi dózis. Az alkalmazott haitóanyagdózis természetesen jelen-. 12 tősen változhat a kezelt személy kora, vagy a hatás kívánt foka szerint. Az újszerű hatóanyagokkal előállított egységdózis^készítmény összsúlyának 5%-itól 96%-áiig terjedő mennyiségű 5 hatóanyagot tartalmaz, míg többi része egy szokásos gyógyszerészeti vivőanyag. Az utóbbiakon, olyan, terápiai hatással nem rendelkező anyagokat értünk, melyeket rendesen az egységdózis-készítmények tanbalimaznak, így töltő-, 10 hígító-, és kötőanyagokat, továbbá luibrikáinsokat, valamint szétesést elősegítő anyagokat és oldószereket. Az újszerű gyógyszereket természetesen vivőanyagok nélkül is, azaz csupán a tiszta hatóanyagot alkalmazva is beadhatjuk. 15 A találmány szerintii eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 2o 1. példa: A. 4,54 g dibenzofbjfJtiqpin-ilOílilHJ-on és 6,00 g l-metilpiiperaziin körülbelül 80 ml n-hexánnal készített oldatát nitrogénatmoszférában hűtés 25 közben keverjük, és az elegyhez 40 perc alatt 1,9 g titántetriaklorid 50 ml n-hexánnal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 'majd 48 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet g0 szűrjük, és az összegyűjtött csapadékot n-hexánnal mossuk. A szűrletet és a mosóifolyadókot egyesítjük és betöményítjük. A maradékot alumífniumoxidon kromatograifáljuk, eluálószerként benzolt használunk. Az eluátumot bétöiményív-35 jük. 3,6 g 10-i(4Hmétil-Jl-pip.er:azinil)-dibenza[b,f]tiepint kapunk; oxalát op.: 1233 °'C (bomlás), maleát op.: 22il °C (bomlás). B. 9,1 g Dibenzol[b,f]tieipin-liO!(lílH)-on és 12,2 g l-metilpiperazin 2001 ml vízmentes benzollal 40 készített oldatához keverés és hűtés közben 3,8 g titánteitraklorid Í50 ,ml vízmentes benzollal .készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobalhőmérsékleten keverjük, majd 15 órán éi visszafolyaitás köziben forraljuk. Az elegyet szűrjük, és az összegyűjtött csapadékot benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és betöményítjük. A .maradékként kapott olajos anyagot éjszakán át állni hagyjuk, és a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 8,5 g 10-i(4-imetiHHpipe,ra,zinil)-dibenzo[b,'f]tiepint kapunk, op.: 109—11:2 °C; oxalát op.: 233 °C {bomlás). C. 500 mg 8-met:ildibenzo![b,!f]tiepin-10i(!ll:H)-on és 1,0 g metilpiperaziin 10 ml vízmentes benzollal készített oldatához nitrogénatmoszférában, keverés és hűtés közben 40 perc alatt 200 mg titántetriaklorid 5 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet egy ideiig ugyanazon a hőimérsékleiten keverjük, majd 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, a szűrletet szárítjuk és betöményítjük. A maradékot aluniíniumoxidon kromatográfiaijuk, és benzollal majd 65 etanollal eluáljuk. Az etanolos eluátum betömé-6
