160471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 18-metilén-csoportjának kialakítására
160471 19 -Hdroxi~18-metilén^a~aradrosztánt azután 10 ml jégeoet és 5 ml víz elegyében fonrón oldjuk és 15 percig 90° hőmérséHeiten hevítjük. A íreakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása és a kapott nyers /termék szilikagélen való Ikromatografálása útján kapjuk a tiszta 3-oxo'-17«^inetü-li7i^4iidroxi^lS-metil)én-SaHaindrosz!tá!nt. Infravörös színkép: sávok többek között 2,85, 5,87 és 10,75 millimikronnál. 15. példa: 10 20 szerves oldószeres fázist azután elkülönítjük, telített vizes nátriuinMdrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljjuk. A kapott olajos maradékot vízgőzzel desztilláljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 0,9 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagélen kromatogracBálvia tisztítjuk, majd metilénklorid és éter elegyéből átíaristályosítjufc. Az így kapott tiszta J4 -3,20udioxo-17a-iaoetoxi-18-metilén-pregnén i(ll 8-.metilén-l Ta-aoetoxi-progeszteron) infravörös színképében 6,75, 5,85, 6,01, 6,34 8,15 és 9,70 mikronnál mutat sávokat. Az 5. példában leírthoz hasonló eljárással 1,5 g S^-benzoiloxi-17,17-©tiléndioxi-18-oxo-5a-<androsztánt 30 mól tetrahidrofuránban egy 6,0 g trifenilmetüfoszfóaidumibromidtból 100 ml éterrel és 3,0 g 32%-os nr-butilMtium-pairaffin szuszpenzióval előállított Wittig-sreagenssel kezelünk. A kapott 3^benaailoxi-l'7,íl7-etiléndioxi-18--metüén-Sa^anclrosztánit tisztítás nélkül közvetlenül hidrolízisnek vetjük alá, 66%-os ecetsavval vízfürdőn 15 percig történő hevítés útján. A szokásos módon történő feldolgozás után nyers 3^bein2»iloxi-17--oxo-18-imeitilén-5«^androsztánt kapunk. Ez a termék vékonyréteg-4ax>matográfiával vizsgálva gyakorlatilag egységes vegyületnek mutatkozik. Infravörös színképében erős felhasítatlan sáv mutatkozik 5,75 mikranjnál (az ibolyántúli tartományban szelektív abszorpció nincs); a tennék ebben az állapotában 'közvetlenül [felhasználható a további reakciókhoz. A fenti eljárás kündulóanyiagául szolgáló aldehid az alábbi módon állítható elő: 3^-benzoiloxi-18,20j6'-HOxido-^5a-fpregiiánt acetil•bromiddal <amely nyomokban brómhidrogénsavat tartalmaz) reagáltatunk. A képződött Z,ß-beaiizo£oxi-ll8-acetoxi-20a-jbróm-5a-'pregnán:t ezután dimetilformamidban, lítiumbromid és lítiumkarbonát jelenlétében, vagy pedig kollidin'han 1 óra hosszat történő hevítés útján dehidroibrómozzuk és a kapott nyers terméket etilacetátos oldatban ozonizáljuik. Ily módon 3l/?-benzoiloxi-il8-,acetoxi-17-ozo-5a-a, ndrosztánit kapunk, amely ketálozás, miajd ezt követő enyhe hidrolízis, végül pedig piridin és krómsav elegyével <bönbén.ö oxidáció útján adja a kívánt terméket. 16. példa: 1,00 g J5 -*3|^Mdroxi-17a-aicetoxi-18Hmeülén-20-oxo-pregnént 80 ml toluol és 20 ml ciklohexánon elegyében oldunk. Az oldatból ledesztiHáluihk 60 iml tokióit, majd 1,8 g aluimíniuinizopropilát 50 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá, miiközben további 30 ml toluolt desztillálunk le az elegyből. Ezután 20 ml toluolt adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogénlégkörben 15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyhez jéghideg híg kénsavat, metilérikloridot és étert adunk. A 15 20 A fenti eljárás Ikündulóanyagát A B-$ßATa~diaeetoxi-18-metüén-20-oxo-pregnénből állíthatjuk elő, vizes-metanolos káliumhidrogénkarbonátoldattal lönmagában ismert módon történő részleges elszappanosítás és pl. a 12. példában leírt eljárás útján. 17. példa: Gesztagén szerként alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítása: IOOIO tablettát .állítunk elő, tablettánkmt 5 mg 18-metilán-progeszlteron tartalommal, az alábbi összetételben: 30 35 40 45 50 55 60 18-metilén-progeszteron tejcukor zselatin ibúzakeményítő maranfekeményítő magnéziumsztearát talkum A tablettáik elkészítése: 5,0 g 70,0 g 3,0 g 40,0 g 16,0 g 0,7 g 6,3 g 140,0 g A hatóanyagot a tejcukorral és a búzakeményítővel összekeverjük, a keveréket 10%-os zselatinoldattal megnedvesítjük és enyhén képlékeny masszává alakítjuk. Ezt ismert módon granuláljuk, 40° hőmérsékleten szárítjuk, majd szitáJással a szokásos szemcsenagyságra hozzuk. A száraz granulátumhoz hozzáadjuk a maranteikeményítőt, magnéziumsztearátot és talkumot, majd 7 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. 18. példa: Gesztagén szerként alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítása: 1000 tablettát Atunk elő, tabtettánkint 1 mg 18-metilén-17aHac5etoxi-.progeszteron tartalom-65 mai, az alábbi összetételű keverékből: 30
