160471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 18-metilén-csoportjának kialakítására
16047t 10 alakjában készíthetőlk el. E készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmósisos nyomás befolyására alkalmas sókat és/vagy pufferanyagokat is. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények, más, gyógyászatilag hasznos anyagokat is. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeik kündorióanyagfeánit is alíkataaizhatók további értékes termékek előállítására. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek takarmányadalékok hatóanyagaként is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 14 mg /í5 -3,3-etiléndioxi-18nmeziloxi-20-<hidroxi-18a,20-ciklo-18-Jhomo-pregnént 1 ml tere,butanolban oldunk és 14 mg kálium-tere.-butilát hozzáadásával, nitrogén-légkörben, 16 óra hosszat keverjük 60° hőmérsékleten. A reakció elegyet ezután lehűtjük, 0,1 ml jégecetet adunk hozzá, jég és víz ©legyével hígítjuk és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat azután egyesítjük, telített vizes nátiiumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott kb. 11 mg nyers 18-metilén-progeszteron-3-monoketált 2,5 ml acetonban oldjuk, 6 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és 15 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A reakdóelegy feldolgozása és a kapott nyers termék szilikagélen, toluol és etilacetát 4 :1 arányú elegyéből álló rendszerrel lefolytatott preparatív vékonyréteg-kromatográfiai tisztítása útján 3 mg tiszta 18-metilén-iprogeszteront kapunk, amely 193—195°-on olvad és azonos az alábbi 4. példában leírt termékkel. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 1,00 g J5 -3,3-etiléndioxi-20^-hidroxi-pregnén-18-sav(18 — 20)-laktont 25 ml toluolban oldunk, 25 ml tetrahidrofurános 2 n metilmagnéziumklorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet nitrogén-légkörben 4 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a kb. 5° hőmérsékletre lehűtőtt reakeióelegyet óvatosan, élénk keverés közben jég és 100 ml telített vizes ammóniumkloridoldat elegyére öntjük, a vizes fázist elkülönítjük, éter és metilénklorid 4 :1 arányú elegyével extraháljuk, a kivonatot egyesítjük a szerves oldószeres fázissal, ezt előbb telített vizes ammóniumkloridoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Ily módon 1,0 g kristályos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül közvetlenül oxidálhatunk az alább leírt módon. Ha azonban ezt a nyers terméket vékonyréteg-kromatográfiával feldolgozzuk, akkor J5 -3,3-etiléndioxi-18-5 -metil-18-oxo-2Ö^'-.hidroxi-pregnén és J5 -3,3--etUéndioxi-18-imetilén-18,20-oxido-pregnén elegyét kapjuk, latmely 153—156°-om olvad és amely tisztítás nélkül közvetlenül oxidálható az alábbi módon: 10 1,0 g fenti nyers elegyet 3 ml piridinben oldunk, az oldatot hozzáadjuk 1,0 g króm(VT)-oxid és 15 ml piridin elegyéhez, majd szobahőmérsékleten 40 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután etilacetáttal hígítjuk a reakeióelegyet a 15 nem oldódó részt kiszűrjük, a maradékot etilaoetáttal utána mossuk és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket metilénkloridban oldjuk és egy 20 g bázisos alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon keresztül 20 szűrjük. A szürletet bepároljuk, a maradékot metilénklorid, éter és petroléter elegyéből egyszer átkristályosítjuk; ily módon 719 mg tiszta 18-metil-l 8-oxo-progeszteron-3-monoketált kapunk, amely 178—180°-on olvad. 25 600 mg kálium-terc.-butilát 25 ml terc.butanioUlal készített oldatálhoz 1,21 g lS-metdl-18--oxo-progeszteron-3-monoketált adunk és az elegyet nitrogén-légkörben szobahőmérsékleten :«i 25 percig keverjük. Ezután kb. 10°-ra hűtjük, 2,5 ml jégecetet adunk hozzá, az elegyet jég és víz elegyére öntjük, majd metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogénkar-35 bonáttoldattal, végül ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A kapott 1,2 g maradékot metilénklorid és éter elegyéből egyszer átkristályosítjuk; ily módon 841 mg A5 -1Sa ^jS-etiléndioxi-lS-oxo-l 8a,20-«áklo-40 -18Hhomo-pregnadiént kapunk, amely 211— 213°-on olvad. 820 mg fenti módon kapott vegyületet 8,5 ml metilénklorid és 34 ml metanol elegyében ol-45 dunk, az oldathoz 5° hőmérsékleten, keverés közben, 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,6 ml 30%-os hidrogénperoxidot és 4,25 ml 10P/0!-os nátrioraihiidiroixicloldatot, maajd a zaivairos elegyet 4° hőmérsékleten 60 óra hosszat állni hagyjuk. 50 Ezután vízzel hígítunk, jéghűtés mellett kloroformmal háromszor extrahálunk, az egyesített szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott amorf maradék éterből kristályosítva S5 691 mg tiszta ,d 5 -3,3-etiléndioxi-18-oxo-18a,20--oxido-18a,20-HCiklo-18-homo-pregnén, amely 195—196°-on olvad. 150 mg lítiumalumíniumhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához hűtés eg közben, kb. 10° hőmérsékleten, hozzáadjuk 500 mg fenti epoxid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és a reakeióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5,5 óra hosszat forraljuk. A redukálószer feleslegét azután 1,5 ml tetrahidroeS furán és 0,75 ml etilacetát, majd 1,5 ml tetra-R
