160471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 18-metilén-csoportjának kialakítására
11 hidrofurán és 0,75 ml víz hűtés közben történő hozzáadásával elbontjuk, a kivált alumíniumhidroxidot és lítiumhidroxidot vízmentes nátriumszulfát hozzáadása után leszivatással kiszűrjük és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot, amelynek súlya 500 mg, tisztítás céljából toluol és etilaoetát 4 :1 arányú elegyében oldjuk és 50-szeres súlyú vízmentes szilikagélen kromatografáljuk. Ugyanilyen mennyiségű oldószereleggyel eluálva, 185 mg tiszta J5 -3,3-etiléndioxi-18,20-dihidroxi-18a,-20-ciklo-18jhomo-pregnént kapunk, amely metiléniklorid, metanol és éter elegyéből átkiistályosítva 206—207°-on olvad; az így tisztított termék hozama 172 mg. 150 mg így kapott vegyületet 1 ml piridinben oldunk, kb. —10°-ra hűtjük, 1,0 ml metánszulfonsavkloridot adunk hozzá és kb. 0° hőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. A szokásos módon történő feldolgozás után 107 mg habszerű terméket kapunk; ezt metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítva 32 mg tiszta zf5 -3,3-etiléndioxi-18-meznoxi-20-hidroxi-18a,20--ciklo-18-homo-pregnénhez jutunk, amely 135— 137°-on bomlás közben olvad. 2. példa: 5,5 g J5 -3^-hidiroxi^lí8-dimetilaminometil-20,-20^etiléndioxi-pregnént 110 ml metanolban oldunk, az oldathoz 5,5 ml 30%-os hidrogénperoxioldatat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután a raakcdóelegyet 400 ml éterrel hígítjuk, a levált kristályos csapadékot szűrjük és éterrel utánamossuk, 2,64 g ,d5 -.3/Múdroxi-l<8^dimetüaminometil-20,20-etiléndoxi-^pregnén-N-oxidot kapunk, amely 205°-on bomlás közben olvad. A fenti módon kapott szűrletből vákuumban történő foepárlás útján még további 1,76 g mennyiségiben kapjuk ugyanezt a vegyületet. 2,0 g fenti módon kapott aminoxidot szublir máló-Jsészülékben kb. 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 20 percig 205°-ra hevítjük. 1,42 g szubliimátutmot Ikapunk, ezt egyesítjük a •maradékkal, kloroformban oldjuk, jéghideg híg sósavval, vízzel, 'nétriumMdirogénfeair'boraátoldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Ily módon l,72il g kristályos zf5 -3y5-i hidroxi-18-anetilén--20,20-etilénaioxi-pregnént kapunk, amely metilénklorid, metanol és éter elegyéből történő átlkristályosítás után 213—ai6°-on olvad; [a]20 D = +4° (e = = 0,471). A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő dtaetüamimo-vegyület pl. az alábbi módon állítható elő: 2,0 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készített és 0° hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához hozzáadjuk 4,00 g zl5 -3/?-acetoxiJlS-cianoHAO^O-etiléndioxi-preginén (18-12 -ciana-pregnenolon-acetát ketálozása útján előállítva) 200 ml tetrahlidrofuránnal készített oldatát és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk, ezután az elegyet kb. —5° 5 hőmérsékletre hűtjük le, óvatosan hozzáadunk 10 ml telített nátriumszulfátoldatoit, majd 50 g szilárd nátriumszulfátot és a nem oldódó részt leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd részt tetrahidrofuránnal utána mossuk és az egyesített 10 szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. Ily módon 3,64 g J5 -3^-hidroxi-18-.aminometil-20,20-etüéndioxi-í pa.-iegnént kapunk, amely metilénklorid, metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 173—176°-on olvad. X5 1,50 g fenti vegyületet 50 ml etilformiáttal bcmbacsőben 6 óra hosszat hevítünk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, maradékként 1,6 g nyers kristályos N-formilvegyületet kapunk, amely metilénklorid és metanol 20 elegyéből történő átkristályosítás után 199— 201°-on olvad. Ebből a vegyületből lítiumalumíniumhidriddel a fent megadott reakciókörülmények között lefolytatott redukálás útján kapjuk a megfelelő li8-metilaminometil-vegyületet 25 (900 mg fenti amidből kiindulva 890 mg ilyen terméket), .amely metilénklorid, metanol és etilacetát nyomokban piridint is tartalmazó elegyéből színtelen tűkristályokban kristályosodik; ezt a terméket tisztítás nélkül, a fent megadott 30 reakciókörülmények között még egyszer formilezzük és redukáljuk. Az így kapott nyers terméket átkristályosítva, a tiszta ^í5 -3^-hidiroxi-18-dimetEaminom.etil-35 -20,20-etiléndioxi-pregnénhez jutunk, amely 186—188°-Jon olvad; [a]20 D =—9° (c = 0,722). 3. példa: 40 348 mg zl5 -a^r-hiidroxi-18-metilén^20,20-etilén_ dioxi-pregnént 2,0 ml pirMinben oldunk, az oldathoz 2,0 ml eoetsavanhidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat áll-45 ni hagyjuk. Ezután jégre öntíjük a reakoióelegyet, éterrel extraháljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 372 mg nyers kristályos terméket kapunk, ebből metilénklorid, éter és petroléter elegyéből történő átkristályostttás 50 után ,271 mg tiszta J 5 ^!/?-acetoxi-18-metilén-20^20-etiléndioxi-piregnént kapunk, amelynek kettős olvadáspontja van 140—143°-on, ül. 151— 152°-on. 95 mg fenti terméket 2 ml 66%-os ecetsav-, 55 ban oldunk, az oldatot 15 percig 100° hőmérsékleten hevítjük, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítunk, éterrel háromszor extrahálunk, a szerves kivonatokat egyesítjük, telített vizes nát-60 riumhidrogénkarbanátoldattal, majd semleges reakcióig vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott amorf terméket éterben oldjuk, tízszeres súlyú alumíniumóxidon (semleges, II aktivitású) keresztül 65 leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a ka-ÍÍ
