160410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-pirimidin-nukleozid előállítására
11 160410 12 lehajtása után vákuurríban ledesztilláljuk a 2--trimetilszilil^tio-é-itrianietüszilil-oxi-JS-karibetoxi-pirimidint. Hozam: 8,1 g (47%); fp.: 140 °C/ /0,8 torr. A termékből lil g-ot 90 ml benzolban, továbbá 16 g l-kló:r-2,3,l5-tri-0-ibenzoil^ribofuraiiózt 130 ml benzolban és 7 g ezüstperklorátot 150 ml benzolban elegyítünk és 30 percen át keverünk szobahőmérsékleten. A feldolgozást az 1. példa szerinti módon végezzük. így 27 g olajszerű nyers termékeit kapunk, amelyet 30-szoras mennyiségű kovasavgélen éter eluálószerrel végzett kromatografálás útján tiszta állapotban kapunk. A kristályos l-i(2,3,5-itriJO-tbenzoil-ribofuranozilJ^S-karbetoxi^-tiocitozint az elméleti kitermelés 13%-ának megfelelő' mennyiségben kapjuk; ap.: 153—-1156 °C. Elemzési eredmény CsgH^gNäOgS-re vonatkoztatva : Számított %: C 61,5, H 4,51, ,N 6,53, S 4,97 Talált %: C 61,1, H 4,70, N 6,21, S 5,10 300 mg tribenzoáthoz 30 ml etanolban 1,5 ml 1 mólos nátriumetilát-oldatot adunk és éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet H+alakú Dowex 50 gyantával semlegesítjük, a vizes fázist bepárolíjuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 35 mg (23%) kristályos 5-karfbetoxit2ntiocitidint kapunk; az anyag nem olvad meg 300 °C alatt, és már kb. 170 °Otól kezdve bomlik. 12. példa: 7,35 g acetobrómglükózt, 8,1 g 2-trimetilszilil-tio-4-trinietnszilil'-ammo-i5-karbeitoxi^.irimidint és 4,9 g ezüst-perklorátot 200 ml benzolban éjjelen át szobahőmérsékleten, majd 60 °G-on egy órán át keverünk. A feMogozást az 1. példa szerinti módon végezzük. Így 9 g (75ü /o) nyers termékqt kapunk, amelyet 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálunk. 78:20:2 arányú éter/pentán/trietilamin eleggyel végzett eluálás után 2,7 g l--(/?-D-tetraaeetil-glükopiranozil)-5-karbetoxi-2-tiocitozint kapunk, éter és pentán 3 : 2 arányú elegyőből végzett átkristályosítás után 139—141 °C-on olvad. Elemzési eredmény C2iH27N30uS-re vonatkoztatva: Számított %: C 47,7, H 5,11, N 7,95, S 6,06 Talált %: C 47,7, H 5,33, N 8,10, S 6,08 1,8 g kristályos tribenzoátot 200 ml ammóniával telített metanollal 4,5 órán át állni hagyunk szobahőmérsékleten. A feldolgozást a szokásos módon végezzük. így 600 g kristályos l^HiD-Tglükopiranoziy-S-karibetoxi^-tiocitozint kapunk (metanol és éter elegyéből); kitermelés: az elméleti érték 49%-a; op.: lli8—-120 °C (erős bomlás közben). NMR-spaktrum szerint a termék etilészterként van jelen. 13. példa: 14,7 g acetobrómglükózt oldunk 300 ml abszolút benzolban. 48,3 ml abszolút benzolban 5 oldva hozzáadunk 13,2 g 3-trimet;iäszilil-;tio-5--trime:ti!lszilil-oxi-41,i2,4-triazint, majd 1C0 ml benzolban 8,3 g ezüst-perlklórátot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd' az 1. példa szerinti módon feldolgozzuk. Etanolból JQ az l-/M)-glükopiranozil-2-tio-i6-azauracil-2',i3',-4',6'-4etra-0-aoeitát színtelen tűk alakjában kristályosodik; .hozam: 12,5 g (68%)'; op.: 225 °C. 5 g tetraacetátot a 2. példa szerinti módon elszappanosítunlk. Így 2,7 g (85%) l-(/?-D-glü-5 kopiranozE)-2^tioH6-azauraiCÍlt kapunk 246—250 °C olvadásponttal (bomlás). 14. példa: 20 70 ml abszolút benzolban oldunk 1,5 g 1-klór-2,3,4-tri-O-acetil-ribopiranózt. 6,04 ml abszolút benzolban 1,7 g 3-trimetitezilil-tÍQ-6-trinietiliszilil-JOxi-l,i2,4-triazint, majd 15 ml benzolban .,c 1>0: ^ S ezüst-perklorátot adunk hozzá szobahőmérsékleten. Egy órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a feldolgozást az 1. példa szerint végeztük. Csontszenezés után 1,35 g l-i^D-aribopiranozil-Z-tio-ie-iazauijacil^'.S'^'-tri-O-aoetát marad vissza vékonyrétegkromatogláfiásan egységes, amorf anyagként, 620 mg olajszerű triacetátot metanolban 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk 100 ml 0,5 mólos nátriummetilát-oldattal. H+-ala-3 kú ioncserélővel végzett semlegesítés után az elegyet bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot H+-alakú gyantát tartalmazó ioncserélő oszlopon (1 x 10 cm) szűrjük. Az eluátum bepárlása után 300 mg l-(/?-D-riíbopir-40 ranozil)-2-tio^azauracilt kapunk, 239—241 °C olvadásponttal (metanolból). 15. példa: 45 .50 mmól (6,36 g) 2-tioeitozint 96 órán át 150 °C fürdőihőmérsékléten forralunk 100 ml hexametil-diszilazán, 60 ml dioxán és 1 ml trimetijklórszilán elegyében. Az elegy fölöslegét a,t-50 moazférikus nyomáson ledesztiilálijuk (fp. 128 °C-ig). A maradékot golyós hűtővel desztilláljuk 160 °C-os levegőfürdőn és 0,01 torr nyomáson. A desztillátum világossárga, sűrűn folyó olaj. Ilyen módon 12,4 g (91%) 2-trimetilszilil-55 _tic^-trimetilszilil-.amil no^irimidint kapunk. A kapott vegyületből 45,5 mmól-t (12,4 g) 200 ml abszolút benzolban oldunk, és 120 ml benzolban hozzáadunk 55 mmól i(26,46 g) 2,3,5--tribenzoil^ribofuranozil-kloridot. Az így ka-60 patt zöldeskék oldathoz 100 ml benzolban hozzáadunk 45,5 mmól (9,44 g) ezüst^perklorátot. Az oldat azonnal sárgára színeződik, és színtelen, pelyhes anyag válik ki. A szuszpenziót 18 65 órán át 24 °C-on keverjük, majd kloroformmal 6
