160410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-pirimidin-nukleozid előállítására
13 hígítjuk és 5 ml etanolt adunk hozzá. Telített nátriumhidragénkarbonát-oldat hozzáadása (kb. 8.-as pH-ig) után Na2iS2'0,<i-at adunk hozzá, amig két tiszta fázis nem keletkezik. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist többször eztraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd betároljuk. A maradékot (30,68 g) alumíniumoxidon (aktivitás fok: II, semleges) kromatogralfáljuk. Ilyen módon li9,8 g színtelen szirupot kapunk, amely metanolból kristályosodik. Hozam: I8,;2 g (;70P/o) 2-tiO'citidin-tribenzoát; op.: 193—a.95 °C. 10 mmol (5,7.1 g) 2-tiocitidin-tríbenzoátot oldunk 200 ml ammonias metanolban, majd 48 órán át 24 °C-on állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, éterrel többször extraháljuk és betöményítjük. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Ilyen módon 2,12 g (82%) 2-tiootidint kapunk, 20!8-n209 °C olvadásponttal. Ugyancsak 2,017 g !(80%) 2-4iocitidint kapunk 10 mml {15,711 g) 2-j táocitidin-tribenzoátnak 50 ml abszolút metanolban 1,05 ml 1-mólos NaOCHg-oldattal végzett elszappanosítása útján. 16. példa: 2 g 5-nitro-2-tiouracilt 40 ml hexametil-diszilazánnal és 1 ml trimetil-klárszilánnal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig forralunk. A könnyen illanó részt először atmoszférikus nyomáson, később 100 °C/ll4 torr hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék desztillálását golyós hűtőn át végezzük. Kitermelés: 3,5 g (az elméleti hozam 95%^a) sárga 2-trimetiI-sziHltio^-.tómealszililoxi^S-.nitro-pirimidin. Az olvadáspont 0,2 torr nyomáson 130—140 °C; 3,6 g szilái-vegyület et 20 ml benzolban, 4,3 g l-'klór^jS-di-p-toluil^Hdezoxi-ribofuranozt 50 ml benzolban és 2,3 g ezüstperklorátot 30 ml benzolban egymással elegyítünk és az elegyet szobaihőmérsékle,ten kevergetjük. Először az oldat színe világos sárgás-zöld, kb. 10 pere után zavarossá válik. 1 óra eltelte után 100 ml kloT rof ormot adunk hozzá, ezután az oldatot telített káüumbikarbonártoldattal és nátriumtioszulfátoldattal kirázzuk, a képződött emulziót kovaföld felett leszívatijuk. A szerves fázist leválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk. Hozam: 1,4 g nyers 5-.nitro-2-Jtio-2'-dezoxi-uridin-di-p-toluilát, ami az elméleti hozam 24%^a. Ecetészterből kristályosítva 260 mg la-anomert kapunk, amelynek olvadáspontja 190'—-Ii9l2 °C, és amelyet izopropanollból még egyszer átkrisbályosítun!k. Olvadáspont: 1/95—196 °C. Az anyákig 1,1 g fanomért tartalmaz, amely kis mennyiségű a-anomerrel szennyezett és nem nyerhető ki kristályosítással. A termék szerkezete spektrumokkal (IR, NMR, UV) bizonyított. 14 250 mg G^diitoluilátot 19 ml abszolút metanolban oldunk, majd 5,8 ml 0,1 n nátriummetanolátoldattal megbontjuk és szobahőmérsékleten keverjük. Kb. 2 óra után a nagy térfo-5 gatú csapadék oldódik. 48 óra elteltével az oldatot ioncserélővel (H+) semlegesítjük, bepároljuk és a maradékot pentánnal mossuk. Az anyagot kevés metanolban oldjuk és nagy mennyiségű étert töltünk hozzá. Az éterfázisból kikristályosítjuk az a^S-nitPo^Htio^'-dezoxiuridint és egész éjjelen át állni hagyjuk. Kitermelés: 75 mg, az elméleti hozam 5'5%-a. A terméket sárga kristályok alakjában nyerjük, olvadáspont: 132—134 °C fa]25 D = +221,8 fl (e = 0,53 metanolban). Az olajos ,/J-anomerek analóg módon lefolytatott dezacilezése, 60%-os kitermelést eredményez, ugyancsak nem kristályos /?~nukleozidot kapunk, amelynek szerkezete UV-, IR-, és NMR-spektrummal bizonyított. 20 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 2-4io-pirimidin-nukleozidok előállítására, amely képletben X oxigénatomot vagy NH-csoportot, Y nitrogénatomtat vagy GH-csoportot, R hidrogénatomot, 1-—4 szénatomos alkilcsoportot, nitro-, nitrii- vagy rövidszénláneú 30 alkoxicsoportot vagy —(CH 2 )„— CO—A csoportot jelent, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; és A egy 1—5 szénatamos O-alkilcsoportot, vagy amino-csoportot képviselhet, Z pedig monoszaaharid-miaradékot jelent, 35 azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, — ahol X, Y és R a fent megadott jelentésű — valamely Hl általános képletű szililező vegyülettel — .amely képletben 40 Ai—A 3 rövidszénláncú älkilcs oportet és B egy elektrontaszító csoportot, előnyösen halogénatomot, aeefcamido- vagy trimetil-szililamino^csoporrtot jelenthet — adott esetben egy tercier amin jelenlétében reagáltatva a IV általános 45 képlet szerinti disziM-vegyületté alakítjuk, a diszilil^vegyüietet pedig szokásos módon védett, monoszadharidból származó halogéncukorral, ezüstperklorát jelenlétében, védett Ni-nukleoziddá alakítjuk és a védőcsoportokat önmagá-50 ban ismert módon lehasítjuk és adott esetben a heterociklusos 6 tagú gyűrű észtercsoportját amid-csoporttá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-55 sítási módja, 2-tiouridin-©-ecefcav-me:tilészter előállítására, .azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként 2-.tio-uracil-(5'-ecetsav-etilésztert, hexiametil-diszilazánt és trimetil-klórszilánt alkalmazunk. 60 .3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-tio^5-etil-2'«dezoxi-«ridin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként 6-etil-2-tiouraciit, hexametil-diszilazánt és 65 trimetil-klórszilánt alkalmazunk. 7
