160410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-pirimidin-nukleozid előállítására
160410 8 juk. Lassú lehűléskor az a-anomer 15,5 g súlyú (29%) kristályai válnak le (op.: 182—il84 °C). Az a-anomer elemzési adatai: Számított %: C 63,1, H 5,26, N 5,66, S 6,47 Talált %: C 63,0, H 5,33, N 5,67, S 6,73 [a]w D = +i2,8° (c = 0,5, kloroformban). A '/?-^anomer elemzési adatai: Talált %: C 62,9, H 5,34, N 5,80, S 6,7,1 {a]20 D = —#6,8° (c = 0,5, kloroformban). A tiszta a-, ül. /?-anomert ammóniával telített, 175-szörös mennyiségű metanollal két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, éterrel kétszer dekántáljuk, és az olajos maradékot kristályosítjuk. Hyen módon 62%-os hozammal a-^2-tiotimidint kapunk, 1512—153 °C olvadásponttal ((ÍO)20 D = = 51,5°, c = 0,58, metanolban), és 82%-os hozammal kapjuk a ß-anomert, 18'2—483 °C olvadásponttal (,[ÍCC]20D = +1] 6°, c = 0,5, metanolban). 7. példa: 7,55 g nátriumból és 205 ml metanolból frissen készített nátriummetilát-oldatban feloldunk 24,9 g tiokarbamidot. 40 perc alatt 40 g etoximetüén-^nalodinitrilt (enyhe melegítéssel folyékony állapotban tartva) adunk hozzá, majd 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. Ezután 5715 ml vizet adunk az elegyhez, az oldatot 60 ml jégecettel megsavanyítjuk és 5 percen át forraljuk. A kivált kristályokat az oldat lehűlése után leszívatjuk. Ilyen módon 57 g (98%) 2-tio-5~ciano-citozint (7) kapunk. E vegyület sárga színű, és dimetüformaimid és víz elegyéből átkristályosítható. HO g (7) jelű vegyületet finoman porítunk, majd 500 ml 1:1 arányú dioxán-Jhexametildiszilazán elegyben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 13,5 g (70%) olajat kapunk, amely könnyen kristályosodik. [2^trimetilszilil-tio-4-trimetilszilil-amino-5-ciano-pirirnidin (8)]. 15,2 g (8) jelű vegyület és 24,7 g l-klór-2,3,5--tri-O^benzoil-ribofuranoz (9) 300 ml benzolos oldatát szobahőmérsékleten hozzáadunk 10,7 g ezüstperklorátot 100 ml benzolban oldva. Sűrű csapadék keletkezik, amelyet 2 órán át keverünk, majd 200 ml eoetészter hozzáadása után az ismert módon feldolgozunk. Így 30,2 g nyers 2-.tio--5^ciano^citidm-tri-benzoátot (10) kapunk. A terméket kevés metilénkloridban oldjuk és sok éterrel kicsapjuk. A kapott 20 g amorf anyagot aceton és ciklohexán elegyéből átkrístályosítjuk. A kristályok 141—-144 °C-on olvadnak ([ia]20D = —450,7°). 3 g (10) jelű vegyületet oldunk 90 ml metanolban, majd 7,5 ml 1 m nátriummetilát-oldattal elbontjuk. Az elegyet 3 órán át szobahő-10 mérsékleten állni hagyjuk, 30 °C-on felényi térfogatra betöményítjük, majd éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 1,12 g kristály különül el, 192—195 °C olvadásponttal. Elemzési eredmény 2-tio-5^ciano-citidin-re {CioH12 N 4 04S-GH30H) vonatkoztatva: Számított %: C 41,8, H 5,06, N 17,7, S 10,1 Talált %: C 42,2 H 5,50, N 17,4 S 8,95 8. példa: 206 g metoxieoetsav-metilészter és 222 g hanig gyasav-metilészter elegyét 8 órán belül hozzácsepegtetjük 120 g nátriumhidrid jéggel hűtött olajos (50%-os) szuszpenziójiához. A reakcióelegyet éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd 1 liter jeges vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, és a vizes fázist erős hűtés mellett híg <1:1) kénsawal megsavamyítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist káliumhidrogénkanbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot frakcionáljuk. Ilyen módon 66,4 g formil-metoxi-ecetésztert kapunk 25 40 g formil^metoxi-ecetsav-etilésztert és 42 g káliumkarbonátot 23,2 g tiokarbamid 34 ml forró vizes oldatához adunk. 2 óra hosszat tartó rázás után 200 ml vizet adunk az elegyhez, 30 majd a pH-t tömény sósavval 3-^ra állítjuk be, és a kivált csapadékot leszívatjuk. így 32 g (74%) 5-metoxi-i2Jtio-uracilt kapunk, amely vízből való átkristályosítás után 270 °C-on bomlás közben olvad. 35 7 g 5-metoxÍH2-tiourarilt, 70 ml hexametildiszilazánt és 2 ml trimetil-klórszilánt 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A könnyen illó komponenseket <il25 °C-ig) atmoszférikus 40 nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízsugárszivattyúval létesített vákuumban 100 °C hőmérsékletű vízfürdőn megszabadítjuk a könynyen illó komponensektől, és 0,05 torr nyomáson, 140 °C hőmérsékleten golyós hűtőn át 45 desztilláljuk. Ilyen módon 13,2 g kristályos 2--trimetilszüil-tio-4-trimetilsziliL^oxi-j5--metoxi-pirimidint kapunk, 64-465 °C olvadásponttal. . Ií3 g 2-trimetilszililJtio-4^trimetilszilil-oxi-5--metoxi-pirimidint 50 ml benzolban, 20 g 1-50 -klór-2,3,5-tribenzoil-ri.bofuranózt 50 ml benzolban, és 9 g ezüstperklorátot 150 ml benzolban 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldat először tiszta és zöldes, később sárga színűvé válik, és mintegy 5 perc eltelte utánmeg-55 kezdődik az ezüstklorid leválása. 300 ml ecetészter hozzáadása után az elegyet káliumhidrogénkarbonáttal semlegesre rázzuk, majd telített nátriumtioszulfát-oldatot adunk hozzá, és ismét kirázzuk. A képződő emulziót kovasavgél 60 fölött végzett szűréssel elkülönítjük. A szerves fázist még kétszer kirázzuk konyhasó-oldattal, megszárítjuk, szénnel forraljuk és bepároljuk. Ilyen módon 22 g súlyú, majdnem színtelen 65 olajat kapunk, amelyet 20 ml kloroformban ol-4
