160410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-pirimidin-nukleozid előállítására
5 . a) 450 mg tiszta '/?-anomert 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk ammóniával telített 80 ml metanolban. Bepárlás után a viszszamaradt olajat éterrel kirázzuk, amíg a nukleozid teljesen kristályos nem lesz. Dekantálás , után a terméket aceton és éter elegyéből átfcristályosítjuk. Hozam: 180 mg (az elméleti kitermelés 75%-a). A kapott 2-tio-5-etil-i2'-dezoxi-uridin 187—188 l °C-on olvad. («]20 D = +6,5° (c = 0,5, metanolban). •b) 95 g l-, klór-3 y 5-di-0-p-toluil-J 2--dezoxi-ribofuranózt szuszpendálunk Ii50 ml benzolban, majd hozzáadjuk 70,5 * g 2-trimetilszilil-tio-4-trimetilszilil-oxi4)-etil-pirirnidin 2150 ml benzolos oldatát, ezt követően pedig hűtés közben 54 g ezüstperklorát 700 ml benzolos oldatát. Azonnal túrós csapadék keletkezik. 30 perc után hozzáadunk 1 liter kloroformot, az ezüstkloridot leszívatjuk, és a szűrletet azonnal semlegesítjük telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. Ezután kirázzuk telített nátriumtioszulfát-oldat- ' ta] és konyhasó-oldattal. Bepárlás után a kapott anomer elegyet 1 liter 1,5:1 arányú ecet-, észter-aoeton eleggyel forraljuk, majd lehűlés után 61 jl g 5^tn-2'-dezoxi-ufidin-ditoluilát tiszta '/?-anomenjét kapjuk, 196—108 °C olvadásponttal. Bepárlás után az eljárást megismételjük, aminek eredményeként további 6,8 g ß-anomert kapunk. Az összkitermelés 56,5%. Kevés aceton és éter elegyből ezután 30 g a-anomer kristályosodik ki. 3* 4. példa: 5 g 2-trimetilszilil-tio-4-t:rimietilszilil-oxi-5--etil-pirimidint, amelyet a 3 . példa szerinti 4B módon állítottunk elő, 5,72 g acetobrómglükózzal és 3,8 g ezüstperkloráttal 150 ml toluolban 75 percen át melegítünk 60 °C-on, majd a feldolgozást az 1. példa szerinti módon végezzük. 6,1 g (az elméleti hozam 86%-<a) vékonyréteg- 45 kromatográfiásan egységes de nem kristályos 2-tio-: 5-etil-ll-i)?-iD-tetraaoetil-glükop,iranOzil-íuracilt kapunk. Az 1. példa szerinti módon végzett elszappanosítás után mennyiségi kitermeléssel szintén nem-ikristályos 2-tioJ5-etil-l-i/?-D-glüko- 50 piranozil-uracilt kapunk. Pirimidin és benzoilklorid elegyével végzett kezelés után 80%-os hozammal kristályos 2-tio--5-etil-l -)/?-iD-glükopiranozil-ur acil-tetrabenzcjá- 55 tot kapunk; op.: 1IS6—il©7 °C. [a ]20 D = -4-98,5° (c = 0,5 kloroformban). 5. példa: 50 5,2 g 2-tio-6-azauracil, 1O0 ml hexametildiszilazán és 1,5 ml trimetilklórszilán visszafolyató hűtő alatt 1 órán át tartó főzés és az 1. példa szerinti módon való feldolgozás után mennyi- 65 6 ségi kitermeléssel ad 3-trimetilszilil-tio-5-trimetilszilil-oxi-1 ,:2,4-triazint; fp.: 120 °C '0,1 torr. 11 g 3-taimetilszilil-tio-5-trimetilszilil-oxi-1,2,4-triazint, 20 g l-klór-2,3,5-tri-0-benzoil-ribofuranózt és 12 g ezüstperklorátot 200 ml benzolban éjjelen át keverünk. A feldolgozást az 1. példa szerinti módon végezzük. így 18,5 g (az elméleti érték 78%-a) kristályos 2-tio-6--azauridin-tribenzoátot kapunk, amely kevés kloroformból és etanolból átkristályosítva 173 °C-on olvad. CCC]20 D = —i35,5° (c = 0,5, kloroformban). 12 g 2-tio-i6-azauridin-tribenzoátot az 1. példában megadott módon elszappanosítunk ammóniával telített 1,2 liter metanollal. így 4,6 g (az elméleti kitermelés 87%-a) nyers terméket kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 3,7 g kristályos 2-tio-J6-azauridint kapunk (az elméleti kitermelés 70%-Ja), 197,5 °C olvadásponttal. [a ]2D D = —96,6° (c = 0,5, vízben). 6. példa: 18 g 2-tiotimint (1) 200 ml hexametil-diszilazánnal (HMD) és 10 ml trimetlUklórszilánnal 20 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a HMD fő tömegét rendes nyomáson ledesztillálrjuk, majd a HMD utolsó részeit 100 °C-on 15 torr nyomáson távolítjuk el, és a maradékot golyós hűtőn át 120 °C-on 0,02 torr nyomáson ledesztilláljuk. Ilyen módon 34,6 g (az elméleti kitermelés 95,5%-a) 2-trimetilszilil-tio-4-trirnetilszilil-oxi~5-metil-pirimidint (2) kapunk. 34,6 g (2) jelölésű vegyületet 250 ml benzolban és 42,2 g ;lHCt-klór-3,5-di^O-p-toluil-2-dezoxiribofuranózt (3) 250 ml benzolban (nem oldódik teljesen) elegyítünk, majd jéghűtés mellett egyszerre hozzáadunk az elegyhez 350 ml benzolban oldva 22,6 g ezüstperklorátot. Az először zavaros oldat kitisztul, majd mintegy 10 perc eltelte után megkezdődik az ezüstkloridleválás. Sötétben 1 órán át végzett keverés után az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldathoz adjuk és semlegesítésig rázzuk. A fáziselkülönülés megvárása nélkül kb. 200 ml telített nátriumtioszulífát-oldatöt adunk hozzá, ismét rázzuk az elegyet, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A már kristályos nyers terméket 360 ml metanol és 150 ml aceton elegyében oldjuk és éjjelen át hűtőszekrényben tároljuk. A levált kristályok (11,6 g = 22%) 197—201 °C-on olvadnak, és majdnem tiszta '/?-anomer^2-tiotirnidin-ditoluilátból (4) állnak. Az ariyalúgot betöményítjük, majd kib. 250 ml metanolban és 50 ml ecetészterben forrón old-3
