160410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-pirimidin-nukleozid előállítására
160410 3 eljárás meglepően egyszerű utat szolgáltat 2--tio-pirimidin-jnukleozidok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek citotoxikus, vírusellenes, enzimgátló és antifaipertiroidhatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 6.4 g 2-tiouraeilt 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk 130 ml hexametil-diszilazánnal, 1,5 ml trimetilklórszilánnal és 50 ml dioxánnal. Az összes 120 °C alatt (760 Hg mmen) illó komponens ledesztillálása után a maradékot golyós hűtőn át ledesztilláljuk. Fp.: 140 °C/0,4 torr. Hozam: 13,8 g (mennyiségi) 2-triimetiliszilil-tioj 4-trimetilszilil--oxi-pirimidin. Az utóbbi vegyületből 6,8 g-ot oldunk 80 ml absz. benzolban, majd hozzáadjuk 12,1 g 1-klór-2,3,6-tri-O-benzoil-ribofuranóz 80 ml absz. benzoics oldatát. 5,2 g ezüstperklorát 100 ml absz. (benzolos oldatának hozzáadásakor az oldat sárgára színeződik, és fehér ezüstklorid csapadék válik .ki. Szobahőmérsékleten sötétben 1 órán át állni hagyjuk az elegyet, telített nátriiumhidrogénfcarboniát-, nátriumtioszulfát- és konyhasó-oldattal egymást követően extralháljuk és szárítás után bepár oltjuk. Hozam: 15 g nyers 2-tiouridin-triibenzoát. »| A nyers terméket kétszer 300 ml hexánnal kifőzzük, amivel eltávolítjuk az átalakulatlan cukormaradékot. Ilyen módon 10,5 g (75%) vékonyrétegkromatogrtáfiásan egységes, de nem kristályos terméket kapunk. i[ia]20 D = —28,4° (c = 0,5 kloroformban). 3.5 g 2-tiouridin-trfbenzoátot oldunk ammóniával telített 250 ml metanolban. Az oldatot éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és ecetsav között megosztjuk, és a vizes fázist éterrel még hatszor extraháljuk. A vizes fázis beplárlásia után 1,65 g nyers tiouridint kapunk {kvantitatív kitermelés), amelyet etanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 214—i2ilö °C. [a]20 D = = +39,3° (c = 0,5, vízben). 2. példa: a) 10 g 2-tiouracilH5Hecetsav^etilésztert, 100 ml hexametil-diszilazánt és 1,5 ml trimetilklórszilánt két órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A feldolgozást az 1. példa szerinti módon végezzük. A 2-trimetilszihl-tio-4-trirnetilszilil-oxi-pirimidin-5-eoetsav-etálészter 170 °C-on forr 0,1 torr nyomáson. Kitermelés: 14,8 g (az elméleti érték 88%-a). 5,38 g 2-trimötilszilil-tio-4-trimetilszilil-oxi-pirimidin4S-eeet&avetilészfert és 7,22 g 1-klór-2,3,5-trj-O-benzoil-ribofuranózt 60 ml absz. ben-5 zolban 3,il!l g ezüstperklorát 60 ml absz. benzolos oldatával elegyítünk. Szobahőmérsékleten még 15 percen át keverjük, majd az 1. példa szerinti módon dolgozzuk fel a reakcióelegyet. Hozam: 10,5 g. Aceton és ciklohexán elegyéi0 bői végzett átkristályosítás után 7,8 g (78%) 2--tiouridin-5-ecetsav-etilészter-tribenzoátot kapunk, 118—120 °C olvadásponttal. [«]20 D = = —83° (c = 0,5, klór of ormiban). 15 3,3 g 2-tiouridin-J5^ecetsav-e!tilészter-tiribenzoátot oldonk 250 ml albsz. metanolban, majd hozzáadunk 5,25 ml 1 m nátriuimmetilát^oldatot, és így éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Dowev (H^-alak) gyantával végzett semlegesí-20 tés után az oldószert vákuaimban elpárologtató juk, és a maradékot ecetészter és víz elegyében megosztjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk ecetészterrel. A vizes oldatot szénnel kezeljük, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot 25 metanol és víz 4:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. Hozam: 1,18 g (az elméleti érték 74%-a) 2--tiouridirH5-ecetsav-metilészter. Olvadáspont: 195—il97 °C. 30 ía] 2Q D = +119,8° (c = 0,6, vízben). b) 500 mg 2-tiouridin-S-ecetsav-etilészter-tribenzoátot oldunk 40 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatban, és az oldatot 16 órán át keverjük 24 °C-on, majd bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítíjuk. Ilyen módon 165 mg (az elméleti hozam 68%^a) 2-^tiouridin-ö-eoetsavamidot kapunk 217—218 °C olvadásponttal. 35 40 3. példa: 10 g ö-etil-2-tiouracilt 2 órán át forralunk yisszafolyató hűtő alatt 100 ml hexametil-diszilazánnal és 2 ml trimetil-.klórszilánnal. A feldolgozást az 1. példa szerinti imódon végezzük. így 17,5 g 2-trimetilszilil-tioj 4-trimetilszilil-oxi^5-•-etil-pirimidint kapunk, 120 °IC/0,1 torr forrásponttal. 50 4,7 g 2-triimetilszilil-tio-j4-trimetilszilil^oxi-5--jetilpirimidint 6 g l-klór-Sjö-di-O^p^toluil^ -dezoxi-ríbofuranózzal és 3,7 g ezüstperkloráttal 100 ml benzolban 30 percen át keverünk szobahőmérsékleten. A feldolgozást az 1. példa 55 szerinti módon végezzük. Így 7,1 g (az elméleti hozam 81%-a) nyers terméket kapunk. Ecetsavjetiiészterből végzett frakcionált kristályosítással a 2-tio-5^etil-l2'-dezoxi-uridin-ditoluilát '/^anomerjét kapjuk 199—202 °C olva-60 dásponttal; Í[«]20 D = -^82,5° (c = 0,5, kloroformban), továbbá az a-anomert, amely aeetonból kristályosítva 164:—tl66 °C-on olvad; US W 20D = -H6° (c = 0,i5, kloroformban). 2
