160409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-glicerilészterek és származékaik előállítására
19 •160409 20 6. példa: ö-Gliceril-i2H(3^trifliUor:metilanilino)-nikotinát • • Cianoinetil^H^triifluormeülaailirioJ-ni'k'Otiniátot az 1. példa 2. lépése szerint allilalkohollal átészterezve alhl^2^(3-triífluormetilainilmo)-nikotinátöt állítunk elő. Ebből az allilésztertből 0,25 mólt feloldunk 300 ml piridinben, az oldatot 5°-ra hűtjük, és 69ß g {0,274 mól) ozmiumtetroxidnak 400 ml piridinnel .készült oldatával kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 óra hosszat (keverjük, majd vízzel és éterrel hígítjuk, és kénhidrogénnel telítjük. A kiváló ozmiumoxidot kiszűrjük, és a cím szerinti Gr-glicerílésztert szokásos módon elkülönítjük. 7. példa: a^liceril-2-í(;3-trifluormetilamlino)-mkotinát 2,2i2 g 2-fenil-l,3^ioxolán-4-il-metil-2-(3-trifluormetilanilirK>)-nikotir»átnak 40 ml etanollal készült oldatát 1 g palládiumszén jelenlétéiben 1 1/2 att nyomás alatt szobahőmérsékleten hidrogénnel telítjük 2 mól hidrogén felvételéig. A katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és vizet adunk hozzá, mire az a-glioeril-S-^^trifluormetil,anilino)-nikotinát kristályosan kiválik. 8. példa: a-Glieeril^2-{3-trifluormet.ila!nilino)-nikotinát 2,2,2 g 2-fenil-il,3-dioxolán^4-il-metil-.2-{3-trifluormetilanilino)-inikotinát metilénkloridos oldatához fölös bórtrikloridmetilónkloridos oldatát adjuk —i80°-on (aceton—szilárd széndioxid fürdő). A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanollal kezeljük, majd vizet adunk hozzá és a kristályos Gt-gliceril-2-(3-trífluormetilanilino)-nikotinátot szűréssel elkülönítjük. 2-Fenil-l,3jdioxolán-4-il-metil-2-(3-trífluormetilanilinoj^nikotinát, a 7. és 8. példák kiindulási anyaga, előállítható cianometil-2j (3^trifluormetilamlino)-nikotinátnak 2-fanil-l,3-dioxolán-4-il-metanollal való átészterezésével. A 8. példa szerinti eljárással a 2-fenil-l,3-dioxolán-'4-il-metil-iN-'(|2-nitro-3,i6-diklórfenil)^antranilát átalakítható a-gliceriPN-(2-nitro-3,6-diklórfenil)-antraniláttá. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok legalább egy hatóanyagot és egy szokványos gyógyszerhordozót és/vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazható. Ezek a készítmények bármely ismert úton való alkalmazásra megfelelő alakban lehetnek, azaz perorális, rektális, enterális,- topikális és szubkután alkalmazásra való formában. A gyógyszerkészítmények szilárd anyagok vagy folyadékok lehetnek, célszerűen adagolási egységekre osztva tabletták, 5 drazsék, kapszulák és végbélkúpok alakjában. A készítmények porok, granulátumok, szuszpenziók, elixirek és kenőcsök alakjában is elkészíthetők. . 10 A helyi alkalmazásra szánt készítmények helyi gyulladások és/vagy : irritációk kezelésére használhatók. Belső, alkalmazásra szánt készítmények fájdalom és gyulladás kezelésére használhatók, például reumás vagy oszteoporózisos 15 ízületi bántalmakkal, kollagén betegséggel, burzitisszel, köszvénnyel és csigolyagyulladással kapcsolatban. Az alábbi A;—E példákban gyógyszerkészít-20 menyeket ismertetünk. A hatóanyag a találmány szerint készült bármely vegyület lehet, de előnyösen a-glicerilJN-i(3-trifluormetilfenil)-antranilát, a-gliceril-i2-(2-metil-3^klóranilino)-nikotinát vagy a-glieeril-2H(2-metil-3-nitroani-25 lino)-nikotinát. 3. táblázat 38 A találmány szerinti eljárással készült vegyületek adatai A) la-GlicerilnN^fenilantranilátok 35 I általános képlet, R = H, A = CH, R1 és R 2 az N-tfenilcsoport 2-, illetve 3^helyzetében van Olvadás- Átkristá-Észter R1 R 2 pont, lyosító °C oldószer o,-gliceril H OF3 03—05 Ibenzol-hexán acetonketálja H fGF3 sárga olaj — ief.-glM5eril CH3 Cl 09—íWO benzol-benzin aceton-ketálja CH3 Cl sárga olaj — B) ia-Glioeril-2-anilinonikotinátok I általános képlet, R = H, A = ,N, R1 és R 2 az N-fenilesoport 2-, illetve 34ielyzetében van Olvadás- Átkristá-Észter R1 R 2 pont, lyosító 60 °C oldószer a-gliceril CH3 Cl ilQ5—ilOfi benzol acetoner, ketálja CH3 (Cl 98—1100 hexán 10
