160394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
9 4. Értékelés 160394 1. példa: 10 A fenti eredményekből megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek számos képviselője lényegesen erősebb hipoglikémiás aktivitással rendelkezik és sokkal kisebb toxieitásit mutat, mint a Tolbutamid néven ismert szulfonilkarbamid-származék (jól ismert antidiabetikum). A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű izoxazolil-származékofc a gyógyászatban hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A hordozóanyagot az alkalmazási mód, az anyagok oldhatósága és a gyógyászati gyakorlat figyelembevételével választjuk meg. Az (I) képletű vegyületek általában azonos farmafoodinaniikai hatást Tolbütamidnál alkalmazott dózisok körülbelül agy tizedének megfelelő dózisban fejtik ki és az (I) képletű vegyületeket az ismert hipoglikémiás szerekkel gyakran kezelt különböző emlős diabetes típusok kezelésére alkalmazhatjuk. A hatóanyagot pl. tabletta, kapszula, drazsé, szuszpenzió, emulzió, oldat, kúp, granula és por alakjában készíthetjük ki. Tabletták készítése esetén a hatóanyagot kötőanyagokkal (pl. tragant gummi, akácia gummi, kukorioa-keményítő, zselatin stb.) keverjük öszsze. A keverékhez előnyösen szétesést elősegítő anyagokat vagy hígítóanyagokat (pl. búzakeményítő, burgonyakeményítő, kukorioakeményítő, alginsav stb.) is adhatunk. Előnyösen csúsztatóanyagokat (pl. sztearinsavat, magnéziumsztearátot vagy talkumot) is alkalmazhatunk. Edesítőanyagokat (pl. szacharint) is alkalmazhatunk. A keverékhez ízesítő anyagokat is adhatunk (pl. borsos menta, körtikeolaj, cseresznye-aroma). Kapszulák készítésénél a tablettaigyártásnál használatos, fent ismertetett töltőanyagokat alkalmazhatjuk. Szuszpenziók vagy oldatok készítésénél viszkozitásszabályozó anyagokat (pl. magnézium-alumínium-szilikátot, methocelt vagy karboximetilkeményítőt) és tartósítószert (pl. nátriumbenzoátot, metil- vagy propil-pararbént) tartalmazó szirup- vagy szorbit-típusú hígítóanyagot alkalmazhatunk. Tetszetősebb gyógyászati készítmények előállítása céljából a folyékony készítményekhez színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és pufferanyagokat adhatunk. Az (1) képletű hatóanyagot napi egyetlen dózist biztosító nagyobb hatóanyagtartalmú vagy több dózist biztosító kisebb haitóanyagtartalmú készítmények alakjában készíthetjük ki. Eljárhatunk oly módon is, hogy több részre osztható, nagyobb haitóanyagtartalmú készítményeket állítunk elő. A parenterális készítmények egyetlen dózist képezhetnek vagy több adagolási alkalomra készülhetnék, mikoris az egyes dózisokat közvetlenül felhasználás előtt mérjük ki. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 130 súlyrész 5-metíl-izoxazol-3-!karbonsav 1000 térfogatrész benzollal képezett szuszpen-5 ziójához keverés közben 15 súlyrész tionilkloridot és 10 térfogatrész piridint adunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. A képződő elegyet fokozatosan felmelegítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett IC forraljuk. A reakcióelegyeit az oldószer és a visszamaradó kiindulási anyagok eltávolítása céljából szárazra pároljuk, a maradékot 500 térfogatrész hideg benzollal kezeljük és szűrjük. Az ily módon kapott benzolos 5->metil4zoxa-15 zol-3-k:arbonsavklorid-oldathoz 85 súlyrész N-izopropil-karbamid-oldatoit csepegtetünk 1 óra alatt, keverés és jéghűtés köziben. A kapott elegyet 20 °C-on 12 órán át állni hagyjuk, 50 cC-on melegítjük, majd vákuumban „ szárazra 20 pároljuk. A maradékot 1000 rész hideg vízzel kezeljük. A kapott termék 110 súlyrész nyers N-ÍS-metil-S-izoxazolil-jkarboni^-N'-izopriopil-Jkarbamid. A nyers-terméket metilénklorid és benzol elegyéből átkristályosítjuk, 164—165 °C 25 olvadáspontú színtelen tűket kapunk. Infravörös spektrum (nujol): 3315, 3280, 1685—1697 cm""1 (fő abszorpció). 30 2. példa: Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy izopropil-karfoamid helyett n-butil-Jkarbamidot alkalmazunk. 35 Színtelen, 139—140 °C-on olvadó prizmák alakjában N-(5-metil-3-izoxazolil-karbonil)-N'4)util-karbamidot kapunk. Infravörös spektrum (nujol): 1696 cm-1 (=C=0). 40 3. példa: Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy izopropil-karb-45 amid helyett ciklohexil-karbamidot alkalmazunk. Színtelen, 180—180,5 °C-on olvadó (metanolos átkristályosítás után) lemezek alakjában N-(5-matil-3-izoxazolil-karbonil)-N'-ciklohexil-karbamidot kapunk. 50 Infravörös spektrum (nujol): 1890 cm""1 (=C=0). 4. példa: 55 75 súlyrész nátriumetilátnak 500 térfogatrész vízmentes etanollal képezett oldatához keverés és jegeshűtés közben 96 súlyrész guanidin-monohidrokloridot adunk. A képződő szabad guanidin etanolos oldatához 2 óra alatt keverés közben 40 °C-on 155 súlyrész etil-5-metil-izoxazol-3-karboxilátnafc 200 térfogatrész víztartalmú etanollal képezett oldatát adjuk. A reakoióelegyet 20 °C-on 12 órán át állni hagyjuk. A 65 kiváló nyers kristályokat szűrjük, kevés vízzel 60 5
