160325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-cikloheptenil-piperazinilalkil- imidazolidinon-származékok előállítására

£Q0325 13 14 benzo[a,d]cikloheptént a következő módon állítjuk elő: 48,0 g (0,2 mól) 8-metoxi-10-hidroxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént 20,7 g (0,26 mól) 200 ml kloroformban oldott piridinnel 0— 5°-on 45 perc leforgása alatt belecsepegtetjük 28,4 g (0,24 mól) tionilklorid 100 ml benzollal készített oldatába. A reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben 2 óra hosszat 45—50°-on keverjük és ezt követően V2 liter jegesvízre öntjük. Metilénklorid hozzáadása után a szerves réteget leválasztjuk és egymásután 200—200 ml 1 n sósavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék, a 8-metoxi-10-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 84—86°-on olvad. d) 25,8 g (0,1 mól) 8-metoxi-10-<klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént 47,4 g (0,3 mól) l-piperaziinkarbonsav-etilészterrel 200 ml benzolban 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízre öntjük és 50 ml 2 n nátronlúg hozzáadása után a benzoics fázist leválasztjuk. A vizes fázist benzollal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajos maradékot nyers állapotban használjuk fel. 38,0 g d) pont szerint kapott nyersterméket 100 ml abszolút etanolban oldunk, 20 g (0,358 mól) káliumhidrixidot adunk hozzá és az elegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson tovább töményítjük és a kapott maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml benzolt adunk. A benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, 200 ml 2 n sósavval kirázzuk és a savas vizes fázist tömény nátronlúggal meglúgosítjuk. A kivált szabad bázist benzollal kivonatoljuk. A kapott benzolos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot, a 8-metoxi-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént nyers állapotban használjuk fel. Kitermelés 10,8 g, az elméleti hozam 33%-a. 8. példa: a) 30,8 g (0,1 mól) 7 c) és d) példa szerint kapott nyers 8-metoxi-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepténből és 21,0 (0,11 mól) l-(2-klór-etil)-3-izopropil-2-imidazolidinonból az 1 a) példához hasonló módon l-[2--[4-(8-metoxi-10,ll-dihidro-5H~dibenzo[a,d] cikloheptén-10-il)-l-piperazinil] -etil] -5 35 -3-izapropil-2-imidazolidLnoint kapunk. Kitermelés 35,6 g, az elméleti hozam 77%-a. A bisz-maleáit, % hidrát 125—127°-on olvad (abszolút eta-^ nol-dietiléter elegyből). A kiinduló anyagként felhasznált l-[2-klóretil]-3-izopropil-2-imidazolidinont a következőképpen állítjuk elő: b) 105,1 g (1,0 mól) frissen desztillált dieta-10 nolamint feloldunk 1000 ml abszolút metilénkloridban és 0—5°-on 1 óra leforgása alatt hozzácsepegtetünk 89,5 g (1,05 mól) izopropil-izocianátot, amelyet 200 ml abszolút metilénkloridban oldottunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szoba-15 hőmérsékleten és 1 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén keverjük. 0°-ra való hűtés után 250 g (2,1 mól) 250 ml abszolút metilénkloridban oldott tionilkloridot 20 csepegtetünk hozzá 0—5°-on 1 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután 4 óra hosszat viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot, a nyers l-izopiopil-3,3-bisz-(2-klóretil)-25 -karbamidot nedvesség kizárása mellett 3 óra hosszat 120°-on és ezt követően 6 órán keresztül 140°-on hevítjük. A kapott nyers (l-(2-klóretil)-3-izopropil-2-30 -imidazolidinont nagyvákuumban desztilláljuk. Fp: 0,02 Torr nyomáson 88—90°. no24 = 1,4855. 9. példa: Az 1 a) példához hasonlóan a következő végterméket kapjuk: a) 29,2 g (0,1 mól) nyers 5-metil-10-(l-pipera-40 zinil)~10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklo-hepténből és 17,8 g (0,11 mól) l-(2-klóretil)-3--metil-2-imidazolidinonból a nyers 142-[4-(5- . -metil-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-10-il)-l-piperazinil]-etil]-3-metil-45 -2-imidazolidinont. Kitermelés 32,6 g, az elméleti hozam 78%-a. A dioxalát, % hidrát 120— 125°-on olvad (aceton-etilacetát elegyből kicsapva és acetonból kevés etanol-dietiléter eleggyel átkristályosítva). 50 29,2 g (0,1 mól) nyers 5-metil-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepténből és 19,4 g (0,11 mól) l-(3-klórpropil)-3-metil-2-imidaz!olidinonból a nyers l-[3-T4-('5-metil-55 -10,1 l-dihidro-5H-dibenzo [a,dl cikloheptén-10-il)-l-piperazinil]-propil]-3-metil-2-imidazolidinont. Kitermelés 35,2 g, az elméleti hozam 81,2%-a. A tiszta dioxalát (aceton-etilacetátból kicsapva és aoeton-etainol-dieitiléter elegy-60 bői átkristályosítva) 162—165°-on olvad. A kiinduló anyagként felhasznált 5-metil-10--(l-piperaziml)-10,ll-dihidn>-5H-dibe'nzQ[a,d]cikloheptént a következőképpen állítjuk 65 elő: 7