160324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxepinil-pierazinil-alkil- imidazolidinon-származékok előállítására

5 160324 6 A találmány szerinti eljárás útján kapott (I) általános képletű vegyületek ezt követően kívánt esetben szokásos módon szervetlen és szerves savakkal addíciós sóikká átalakíthatók. Például valamely szerves oldószerben oldott (I) általános képletű vegyülethez a sókomponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk. Előnyösen olyan szerves oldószert választunk, amelyben a keletkező só nehezen oldható, hogy ezzel a szűrés útján való elválasztást megkönnyítsük. Ilyen oldószerek pl. metanol, aceton, metiletilketon, aceton-etanol, metanol-éter vagy etanoléter. Gyógyszerekként való felhasználásra a szabad bázisok helyett a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, azaz azokkal a savakkal alkotott sókat alkalmazzuk, amelyeknek az anionjai a' szóbajöhető adagolásnál nem mérgezőek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerekként alkalmazandó sók jól kristályosodnak és nem vagy csak nagyon kevéssé nedvszívóak. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre pl. a klórhidrogénsav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2--hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav alkalmazható. Mint előbb említettük, az új hatóanyagok, perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Az adagolás függ a felhasználás módjától, fajtájától, a kortól és az egyén állapotától. A szabad bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik napi adagjai 0,15 mg/kg és 10,5 mg/kg között mozognak melegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák a találmány szerinti hatóanyag 5—200 mg-nyi mennyiségét tartalmazzák. Perorális felhasználásra alkalmas adagolási egységek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületnek vagy egy ilyen vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának előnyösen 10— 90%-át tartalmazzák. Ezek előállításánál a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukor, szaccharóz, szorbit, mannit; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citrusvelőpor; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatóanyagok, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadása mellett, kombinálva tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. A drazsé-magokat például olyan tömény cukoroldatokkal vonjuk be, amelyekhez pl. még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot adhatunk, vagy egy olyan lakkal, amelyet könnyenilló szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldottunk. Ezekhez a bevonatokhoz, pl. a különböző hatóanyagadagok megjelölésére színező anyagokat is adhatunk. További orális adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint glicerin, előállított lágy, zárt kapszulák. Az ösz-3 szedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítő, és/vagy csúsztatóanyagokkal, mint talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizátorokkal-, mint nátrium-10 metabiszulfit (Na-ÄOs) vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban. így folyékony polietilénglikolokban, oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezek is tartalmaz-15 hatnak stabilizátorokat. Rektális felhasználásra alkalmas adagolási egységekként pl. kúpok jönnek tekintetbe, amelyeknél a hatóanyagot valamely kúpalapmaszszával kombináljuk. Kúpalapmasszaként alkal-10 masak pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénihidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Alkalmasak továbbá olyan zselatin-rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyag és egy alapanyag kombináció-25 jából állnak. Alapmasszaként alkalmasak például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok és paraffinszénhidrogének. A parenterális, különösen intramuszkuláris adagolásra, szolgáló ampullák a hatóanyag va-30 lamely vízoldható sóját előnyösen 0,5—5%-os ^koncentrációban, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt vizes oldatban tartalmazzák. A következő módszerek tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák előállítását közelebbről megvilágítják: a) 250 g l-[2-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepin-10-il)-l-piperazinil]-etil]-3--metü-2-imidazolidinont 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 10 g szterainsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán át szemcsézzük. A kapott szemcsézett anyaghoz szárítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szilíciumdioxidot és a keverékből 10 000 darab, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk, amelyek a finomabb adagolás megkönnyítésére osztórovátkával lehetnek ellátva. b) 250 g l-[3-[4-(3-klór-10,ll-dihidro-dibenz-[b,f]oxepin-10-il)-l-piperazinil]-propil]-3--nietil-2-imidazolidinon-dihidrokloridból, 175,90 g tejcukorból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, amelyet szárítás után 56,60 g kolloid szilíciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverünk és 10 000 darab 60 drazsé-maggá préselünk. Ezeket a drazsé-magokat ezt követően 502,28 g kristályos szaccharózból, 6 g sellakból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színezőanyagból és 1,5 g titándioxidból készült tö-65 meny sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A ka-3