160324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxepinil-pierazinil-alkil- imidazolidinon-származékok előállítására

7 160324 3 pott drazsék egyenként 120 mg súlyúak és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. d) 2,5 g l-[3-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepin^liO(-il)-)l-pipe;razinil]-ipropil]-3-metil-2-imidazolidinonból és 167,5 g adeps solidusból kúpalapmasszát készítünk és ebből 100 darab, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. e) 25 g l-[3-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,'f]oxepin-iliO-il)-l-,piperazinil]-propil]--3-metil-2-imidazolidinon-dihidroklorid 1 liter vízzel készített oldatát 1000 darab ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy ampulla 25 mg hatóanyag 2,5%-os oldatát tartalmazza. A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig még le nem írt közbeeső termékek előállítását közelebbről leírják, a találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsiusfokokban vannak megadva. 1. példa: a) 7,6 g (0,024 mól) 8-klór-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepint feloldunk 100 ml száraz acetonban. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 7,0 g (0,069 mól) káliumkarbonátot, az elegyet forrásig melegítjük és egy órán belül hozzácsepegtetjük 5,0 g (0,030 mól) l-(2-klór-etil)-3-metil-2-imidazolidinon 50 ml száraz acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 óra hosszat vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezt követően lehűtjük és szűrjük. A csapadékot acetonnal mossuk és az egyesített acetonos oldatokat teljesen bepároljuk. Az olajos maradékot 2 n foszforsavban oldjuk, az oldatot éterrel mossuk és tömény ammóniával meglúgosítjuk. Olajos anyag válik ki, amelyet benzolban felveszünk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott l-[2-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz-- [b,f ] oxepin-10-il)-l-piperazinil] -etil] --3-metil-2-imidazolidinon 98—99°-on olvad. A kiinduló anyagot, a 8-klór-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-dibenz[b,i]oxepint, a következőképpen állítjuk elő: b) 47,5 g (0,300 mól) 1-piperazinkarbonsav-etilésztert hozzáadunk 26,5 g (0,100 mól) 200 ml benzolban oldott 8,10-diklór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepinhez. Ezután a reakcióelegyet 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20°-ra lehűtjük és 200 ml 2 n ammóniát adunk hozzá, amikoris a nyers szabad bázis kiválik. Ezt a bázist 150—150 ml (1:2 arányú) metilénklorid-éter eleggyel háromszor extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot, a 4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepin-10-il)-piperazin-l-karbonsavetilésztert nyerstermék alakjában használjuk fel. c) A b) pont szerint kapott nyersterméket 61,0 g porított káliumhidroxid 350 ml abszolút etanollal készült oldatához adjuk. A kapott zavaros oldatot 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, 70 ml vizet adunk hozzá, utána lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (2:1 arányú) éter-metilénklorid és víz elegyében felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers bázist feloldjuk 250 ml abszolút éter és 50 ml abszolút etanol elegyében és a kapott oldatot abszolút éteres sósavval semlegesítjük. Ekkor a 8-klór~10-(l-piperazinil)-10,11-dihidro-dibenz [b,f ] oxepin-dihidroklorid kicsapódik, amit leszűrünk, kevés acetonnal utánamosunk. A termék 225—227°-on olvad. 2. példa: 26,5 g (0,10 mól) 8,10-diklór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepint, 21 g (0,1 mól) l-[2-(l-piperazinil)-etil]-3-metil-2-imidazolidinont, 7 g (0,05 mól) káliumkarbonátot, 0,5 g (0,003 mól) nátrium jodidot 130 ml dietilketonban 21 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. A kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetát és víz elegyében felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk és az etilaoetátot 2 n sósavval extraháljuk. A savas kivonatot tömény ammóniával 10-es pH-ig lúgosítjuk és a felszabaduló bázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot, a nyers bázist, ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott l-[2-[4-(8-klór-10,l 1-dihidro-dibenz [b,f ] oxepin-10-il)-l-piperazinil]-etil]-3-metil-2-imidazolidinon 98—99°-on olvad. Kitermelés 10,7 g, az elméleti hozam 24,3%-a. A szabad bázist metiletilketonban oldjuk és abszolút etanolos sósavval a dihidrokloriddá átalakítjuk; a dihidroklorid olvadáspontja 239—242°. 3. példa: a) 26,5 g (0,10 mól) 8,10-diklór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepint, 12,0 g (0,05 mól) l-[3-(l-pi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c) 1000 darab egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállításához összekeverünk 5 25 g l-[3-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]-oxepiai^0-il)-íl-piperazinil]-propil]-3-metil-2-imidazolidinont 248,0 g tejcukorral, a kapott keveréket egyenletesen megnedvesítjük 2,0 g zselatin vizes oldatával és megfelelő szitán (pl. 10 III. szita Ph. Helv. V. szerint) át szemcsézzük. A kapott szemcséket 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal keverjük és a keveréket egyenletesen 1000 darab l-es nagyságú keményzselatinkapszulába töltjük. 15 4