160316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására

160316 6 rogénnel palládium-szén katalizátor jelenlétében, hígító- vagy oldószerben végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezhetjük el és savas katalizátor (pl. sósav) jelenlétében dolgozhatunk. Az a-aril-alkil- vagy alkil-csoportot oly módon is eltávolíthatjuk, hogy a (III) általános képletű kiindulási anyagot klórhangyasav-alkílvagy -airilészterrel (pl. klórhangyasav-metil-, -etil- vagy fenilészterrel) reagáltatjuk. A reakció során az a-aril-alkil- vagy alkil-csoport alkoxi- vagy ariloxi-karbonil-csoportra (pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy fenóxi-karbonil-csoportra) cserélődik le. Az alkoxi-karbonil-csoportot a közbenső termékként kapóit alkoxi- vagy ariloxi-ikaribonil-származék hidrolízise útján távolíthatjuk el. Az a^aril-alikil- vagy alkil-származék és klórhangyasav-alkilészter reakcióját hígító- vagy oldószerben (pl. benzolban) végezhetjük el és az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé, pl. a hígító- vagy oldószerforráspontján dolgozhatunk. Az alkoxi-karbonil-származék hidrolízisét lúggal (pl. nátrium- Vagy kálium-hidroxiddal) vizes hígító- vagy oldószerben (pl. vizes metanolban, vizes etanolban vagy vízben) végezhetjük el. A hidrolízist melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé, pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján dolgozhatunk. Megjegyezzük, hogy amennyiben az X árucsoport reakcióképes szubsztituenst (pl. alkenil-, alkeniloxi- vagy alkiniloxi-csoportot; vagy hidrqgenolizálható szubsztituenst pl. benziloxicsoportot; vagy halogénnszuibsztituenst, pl. klóratomot) tartalmaz és az a^aril-alkil-esoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el, úgy a reakcióképes csoport is átalakulhat. Így plv az alkenil-csoport alkil-csoporttá redukálódhat, az alkeniloxi- vagy alkiniloxi-jcsoport alkoxi-csoporttá redukálódhat; a benziloxi-csoport hidrogenolízissel hidroxi-csoporttá alakulhat és a klóratom hidrogénatomra cserélődhet le. Ezért amennyiben a fenti reakcióképes szubsztituenseket tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk és az X aril-csoport érzékeny szubsztituensét a reakció során meg kívánjuk tartani, vagy amennyiben a katalizátort mérgező alkiltio-csoporittal helyettesített aril-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk, úgy az a-aril-alkil-esoport eltávolítását a klórhangyasav-alkil- vagy -arilószteres módszerrel kell elvégeznünk. Az utóbbi eljárás kiindulási anyagát oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő morfolin-5^on-iszánmazékot komplex fémhidriddel (pl. litium-alumíniurnnhidriddel) redukáljuk. A reakciót az (I) általános képletű morfolin-származékok előállításánál megadott módon végezhetjük el. Az (I) általános képletű morfolin-származékokat a szabad bázis és a megfelelő sav reakciója útján, a szokásos módon alakíthatjuk savaddiciós sókká. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot 5 és gyógyászati szempontból alkalmas, inert hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk és a gyógyszer-10 gyártás önmagukban ismert módszereivel pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió vagy hintőpor alakjában készíthetjük ki. 15 A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű morfolin-^szanmazekon vagy sóján kívül egy vagy több ismert, gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. az 20 alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: neuroleptikus szerek, pl. dhlorpromázine, prochlorperazine, trifluoperazine és Haloperidol; más szedatív szerek és trankvillánsok, pl. clhlordiazep- • qxide, phenoibarfoitone és amyloibarbitone; anti-25 konvulziv szerek, pL primidon és phenytoin; /^adrenerg blokkoló szerek pl. propranolol; a Parkinson betegség kezelésére használt szerek pl. benzhexol; más antidepresszív szerek pl. imipramine, desipramine, amitriptyline, nort-30 riptyline; amfetamin-típusú gyógyszerek és monoaminooxidáz-bénítók, pl. phenelzine és mebanazine. A készítmények előnyösen orális felhasználásra alkalmas, 1—100 mg hatóanyagot tartal-35 mázó tabletták vagy kapszulák lehetnek. A gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban szorongásos és neurotikus állapotok kezelésére, valamint depresszív betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A napi 40 dózis általában 5—400 mg hatóanyag, nagyhatású vegyületek esetében előnyösen 5—40 mg, 3 vagy 4 részletben adagolva. Elj áriásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-45 dákra korlátoznánk. 1. példa: 50 1,1 g 4-benziP2-metil-!2-jfenoxi-imetil-morfolin-thidroklorid^metanolátnak 30 ml vízmentes etanollal képezett oldatát hidrogén^atmoszférában 1 atm. nyomáson szobahőmérsékleten 0,3 g 30%-os palládium-szén katalizátor jelenlété-5g ben a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázatjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékhoz 50 ml vizes .2 n nátriunihidroxid-oldatot adunk és a bázikus elegyet 3 x 30 60 ml etilacetáttal extráháljuk. Az egyesített eitlaoetátos extraktokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A visszamaradó szabad bázist a szokásos módon oxaláttá ala(35 kítjuk. A sót aceton és metanol elegyéből kris~ 3