160316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
160316 8 tályosítjuk. A kapott 2-^etil-ŰHfenoxi-metil-morfolin-oxalát 168—il72 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil^2^metil42Hfenoxi-metil-morfolin-ihid;roikloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,32 g 50%-os ásványolajos nátriumhidriddiszperziót vízmentes nitrogén-atmoszférában 19,8 g trimetilszulfoxonium-jodidnak 160 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatához adunk. Áz elegyet 30 peroan át 50—60 °C-on keverjük, mikoris dimetilszulfoxonium-metilidet tartalmazó elegyet kapunk. Az elegyhez 12,0 g fenoxi-acetonnak 40 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatát adjuk, majd 3 órán át 50—60 °C-on keverjük és lehűtjük. 1 liter víz hozzáadása után a vizes elegyet 3 x-260'ml etilaoetáttal extraháljuk és az egyesített etilaoetátos extraktokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban száraznapároljuk. A maradék 1,2--epoxH2Hmetil-3-fenoxi-propánból áll. A fenti termék és 12,5 ml benzilamin elegyét 140 °C-on keverés közben 18 órán át hevítjük, majd lehűtjük és 500 ml petroléterrel (fp. 60—8Í0 °C) extraháljuk. A petroléteres oldatot . 4 x 200 ml vizes 2 n sósavval extraháljuk, mindegyik savas extraktban sűrű barna olaj válik ki. Az egyesített olajokat a vizes savas extraktokkal egyesítjük és vizes 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 3 x 2-00 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A visszamaradó szabad bázist a szokásos módon oxaláttá alakítjuk és az oxalátot metanolból kristályosítjuk. A kapott lHbenzilaminQ-2wmet:il-3-fenoxi-2--propanol-oxalát 174—477 °C-on olvad. 8,13 g l-benzilamino-l 2-metil^3-fenoxi-2-1 propanol (melyet az oxalátból szokásos módon készítünk) 200 ml vízmentes metilénkloriddal képezett jéggel hűtött oldatához keverés közben egyidejűleg 3,39 g klóraeetilkloridnak 30 ml vízmentes metilénMoriddal készített oldatát és 3,03 g trietilaminnak 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 °C alatt maradjon. Az adagolás befejeződése után az elegyet szobahőimérsékleten 13 órán át keverjük, előbb vizes 2 n sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradék l-(N-ibenzil-klór-aCetamidoJ^-metil-SHfenoxi^-proipanol'ból áll. A terméknek 50 ml vízmentes metanollal képezett oldatát 0,69 g nátriumnak 100 ml vízmentes metanollal képezett oldatához adjuk és az elegyet keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml etilacetát között megosztjuk és a vizes réteget 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat vizes 2 n sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot petroléter (fp. 60—80 °C) és etilacetát ele-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 gyéből kristályosítjuk. A kapott 4-benzil-2-metil-2r-fenoxi-metil-morfolin-5-on 8i2—84 °C-on olvad. 3,1 g 4-benzil-i2-metil-2-.fenoxi-metil-morfolirt-5-onnak 100 ml vízmentes éterrel képezett oldatát keverés közben 1,1 g litiumalumíniumhidrid és 100 ml vízmentes éter oldatához csepegtetjük oly ütemiben, hogy az elegy enyhén forrásban maradjon. Az adagolás befejeződése után az elegyet keverés közben visszaíolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk, majd 18 órán át szóbahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jéggel hűtjük és keverés után egymásután 1,1 ml vizet, 1,1 ml vizes 2 n nátriumhidroxid-oldatot és 3,3 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A visszamaradó szabad bázist a szokásos módon hidrolkloriddá alakítjuk, melyet metanol és éter elegyből kristályosítunk. A kapott, metanolt tartalmazó 4--benzil-2-metil-<2-ifenoxi^metil-flnorfolin-hidroklorid 112—ill4 °C-on bomlás közben olvad. 2. példa: 2,1 g 4-benzil-t2-<(l^rnetil-il-íenoxi-etil)-morfolin-hidrokloridnak 40 ml vízmentes etanol és 40 ml víz elegyével képezett oldatát 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázatjuk. Az elegyet szűrjük a szűrletet vákuumban szárazrapároljuk és a maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 2-(l-metilHl^feinoxi-etil)-morifolin-hidroiklorid 129,5—130,5 °C-an olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2--(l^metil-l-fenoxi-etil)morfolin-hidrokloridot az 1. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 12,0 g fenoxi-aceton helyett 18,0 g 2--metil-2-ifenoxi-propionaldeihidet alkalmazunk. Az egyes lépések sorrendjében az alábbi vegyületeket kapjuk: l,2~epoxi-3-metil-3-fenoxi-bután; l-benzilamino^3-«netil-<3-fenoxi-2-butanol (hidrogénoxalát formájában jellemezve, op. 199—201 °C, etanol és éter elegyéből történő kristályosítás után); l^(N-tbenzil-Jdáracetamido)-3-meí:il-3-fenoxi-i2-ibutanol; 4Jbanzil-2-<l-metil --l-fenoxi-etil) -morfolin-5-on; 4-benzil-2-(l-metil-;l-fen"oxi-etil)-morfolin (a hidroklorid 216— 2Ű9 °C-on olvad). Az lHbenzilamino-3^metil-3-<fenoxi-í2'-butanolt ely módon izoláljuk, hogy a lehűtött reakcióelegyet 50 ml éterben oldjuk és feles mennyiségű éteres sósavat adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, a kiváló benzilaminnhidrokloridra nincs szükség ; az éteres szűrletet 5 x 50 ml vizes 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd egyszer vízzel mossuk, szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradék l-benzilamino-3-metil-3-fenoxi-2-butanolból ál 1. 4
