160315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
9 160315 10 A találmányunk tárgyát képező eljárással •előállítható (I) általános képletű vegyületeket, észtereiket, aldehidekkel képezett kondenzációs termékeiket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatjuk. A készítményeket pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, hintőpor, permet vagy aeroszol alakban készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények az (I) képletű alkanolamin-szármiazékon kívül hatóanyagként kívánt esetiben egy vagy több további, gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak, így pl. az alábbi szereket: nyugtatók, pl. fenőbarbiton, meprobamat és klórpromiazin; értágítók pl. glicerintrinitrát, pentaeritrit-tetranitrát és izoszorbid-dinitrát; diuretikumok, pl. klórtiazid; vérnyomáscsökkentőszerek, pl. rezeprin, hetanidin és guanetidin; miocardialis depreszszánsok, pl. guinidin; Parkinson-hetegség kezelésére szolgáló szerek pl. benzohexol; cardiotcniás szerek pl. digitalis készítmények; szimpatomimetikus hörgtágítók, pl. izoprenalin, oreiprealin, adrenalin és efedrin. Az (I) képletű alkanolamin-származékokat a humángyógyászatban várhatóan napi 20—600 mg-os orális összdózislban, 6—8 órás időközökben vagy 1—20 mg-os intravénás dózisban adagolhatjuk. Az orális készítmények előnyösen 10—100 mg, különösen előnyösen 10—40 mg hatóanyagtartalmú tabletták vagy kapszulák lehetnek. Az intravénás készítményeket előnyösen 0,05—1 súly/tf%, különösen előnyösen 0,1 súly/tf% (I) képletű alkanolamin-származékot vagy nemtoxikus savaddiciós sóját tartalmazó «steril vizes oldat alakjában készíthetjük ki. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a. példákra korlátoznánk. 1. példa: 1 g l^p-karbamoilmetil-fenoxi-2,3-epoxi-propán és 10 ml izopropilamin 25 ml metanollal képezett oldatát zárt csőben 110 °C-on 12, órán át hevítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és 50 ml kloroform és 50 ml vizes 2 n sósav között megosztjuk. A savas vizes fázist elválasztjuk, nátriumkarbonáttal meglúgosítjük és 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktokat szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Az ily módon kapott l-p-karbamoilmetil-íenoxi-3-izopropilamino-2-propanol 146—148 cC-on olvad. Kitermelés: 0,6 g. A kiindulási anyagként felhasznált 1-p-karbamoilmetil-fenoxi^2.3-epoxi-propánt a következőképpen állítjuk elő: 3,2 g p-hMroxi-fenilacetamid, 25 ml epiklórhidrin és 6 csepp piperidin elegyét 6 órán át 95—ilOO °C-on hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük és metanolból 5 kristályosítjuk. Az ily módon kapott l-p-JcarbamoilmetiWenoxi-n2,3-epoxi-propán 158—160 °C-on olvad. 2. példa: 10 4 g etil-p-J(3-klór^2~hidroxi-propo.xi)-fenilacetát és 15 ml izopropilamin 15 ml metanollal képezett oldatát zárt csőben 110 °C-on 12 órán át hevítjük. A reakcicelegyet szárazra pároljuk 15 és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot etilacetát és petroléter ,(fp. 60—.80 °C) elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 1-p-20 -i(N-iziopropilkarbamoilmetil)-ifenoxi-3-izopropilamino-i2-propanol 13i2.—134 °C-on olvad. Kitermelés: 0,2 g. • A kiindulási anyagként felhasznált etil-p-(3--klór-2-hidroxi-propoxi)-fenilacetátot a követ-25 kezőképpen állíthatjuk elő: 2 g etil-p-hidroxi-femlaoetát, 25 ml epiklórhidrin és 6 csepp piperidin elegyét 6 órán át 95—100 °C-on hevítjük, majd szárazrapároljuk. A visszamaradó olaj etil-p-(3-klór-2-hidroxi-30 -propoxi)-fenilacetátból áll és további tisztítás nélkül felhasználható. 3. példa: 35 1,2 g l-(4-'/?-kar;bamoüetil-2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán és 10 ml izopropilamin 20 ml metanollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A 40 maradékot etilacetát és petroléter {fp. 60—80 °C) elegyéből kristályosítjuk. Az ily módon kapott l-(4^/?-karbamoiletil-2-metoxi-fenoxi)-3--izopropilamino-2-propanol 108—109 °C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 45 A kiindulási anyagként felhasznált l-(i-ß-karbamoiletil-2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g etil-/?-(4-hidroxi-3-rnetoxi-fenoxi)-pro, pionát és 200 ml vizes ammóniumhidroxid-ol•dat (fajsúly 0,880) elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten fartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk. A kapott '/?-(4~hidroxi-3-metoxi-fenoxi)-propionamid 110—112 °C-on olvad. 2 g kapott propionamid, 20 ml epiklórhidrin és 5 csepp piperidin elegyét V órán át 95—100 °C-on hevítjük, lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A kapott l^(4^/?-karbamoiletil^2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán 143—144 °C-on olvad. 60 4. példa: 1,18 g l-1 p-formilfenoxi-3-izopropilamino-2-65 -propanol, 0,5 g metilhidrogénmalonát, 15 ml 5
