160315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
7 160315 8 pilkarbamoil) tartalmazó származékká alakíthatjuk. Megjegyezzük továbbá, hogy amennyiben eljárásunk első foganatosítási módja szerint R2 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk, az NHaR1 képletű aimin az alkoxikarbonil-csoporttal reagálva alkilkarbamoil-csoportot képezhet. Megjegyezzük továbbá, hogy az A helyén alkenilén-csoportot tartalmazó vegyületeket pl. katahtikus hidrogénezéssel (pl. platinaoxid katalizátor jelenlétében, hígító- vagy oldószerben) a megfelelő, A helyén alkilén-csoportot tartalmazó vegyületekké redukálhatjuk. Így pl. az A helyén viiülérHCSopor'tot tartalmazó vegyületet a megfelelő, A helyén etilén-csoportot tartalmazó származékká alakíthatjuk. A találmányunk tárgyát 'képező eljárás további foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű alkanolaminnszármazékok észtereit oly módon állíthatjuk elő, hogy az észterezetlen alkanolamin-szármiazék savaddiciós sóját valamely acilezőszerrel reagáltatjuk. Acilezőszerként előnyösen alifás karbonsavakból (pl. legfeljebb 20 szénatomos alifás karbonsavakból) vagy aromás karbonsavakból (pl. legfeljebb 10 szénatomos aromás karbonsavakból) származtatható savhalogenideket vagy savanhidrideket alkalmazhatunk. Acilezőszerként pl. ecetsavanhidridet, acetilkloridot vagy benzoilkloridoit alkalmazhatunk. Az acilezést hígítóvagy oldószerben végezhetjük el. Amennyiben sa/vanhidriddel acilezünk, reakció-közegként a savanhidridnek megfelelő sav szolgálhat. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületek oxazolidin-«zármazékait oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő alkanolamin-származékot vagy savaddiciós sóját valamely R4-GHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott). A reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. etanolban) adott esetben katalizátor (pl. sósav, ecetsav vagy jód) jelenlétében végezhetjük el. Az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióban képződő vizet adott esetben megfelelő oldószer (pl. benzol, toluol vagy kloroform) jelenlétében végrehajtett azeotrop desztillációval vagy vízelvonószer (pl. vízmentes káliumkarbonát) segítségével eltávolíthatjuk. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat, észtereiket és aldehidekkel képezett kondenzációs termékeiket szokásos módon savaddiciós sókká alakíthatjuk át. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok, észtereik, aldehidekkel képezett kondenzációs termékeik és savaddiciós sóik — mint már említettük — szívbetegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Néhány (I) képletű vegyület ezenkívül szelektív ,/í-adrenetg blokkoló hatással rendelkezik. A szelektív hatást mutató vegyületek a cardialis ^-receptorokat nagyobb specifitással blokkolják mint a perifériás véredények és a hörgizom /S-receptorait. Így pl. e vegyületeket olyan dózisban alkalmazhatjuk, amelyben valamely cateeholamm [pl. Isoprenaline, azaz l-i(3,4~dibidroxifenil)-i2-5 -izopropilaminoetanol] cardialis inotrop és chronotrop hatását blokkolják, azonban az Isoprenalinnak a trachealis sima izomra kifejtett relaxációját vagy az Isoprenalinnak perifériás értágító hatását nem .blokkolják. E vegyületek 10 egyes képviselőit szelektív hatásuk révén .előnyösen alkalmazhatjuk szimpatomimetikus hörgtágítókkal (pl. Isoprenalinnal, Orciprenalinnal, adrenalinnal vagy efedrinnel) együtt asztma vagy más élzáródásos légúti megbetegedések 15 kezelésére; ez esetben ugyanis a szelektív vegyület a hörgtágítönak a szívre kifejtett nemkívánatos stimuláló hatásait gátolja anélkül, hogy a hörgtágító kívánt gyógyászati hatását zavarná. 20 Sok !/?-adrenerg blokkoló hatással rendelkező vegyület ismeretes, melyeik számos képviselője 1 -ariloxi-3-amino-i2Hpr opanol-származék. Ismeretes továbbá, hogy e vegyületek közül bizonyos származékok — különösen azok a ve-25 gyületek, melyeknek 1-arioxi-csoportja acilamino-Jielyettesítőt hordoz — szelektív '/3-adrenerg blokkoló hatást fejtenek ki. A ß-adre-. nerg blokkoló szerekkel szemben klinikai felhasználás esetén támasztott kívánatos, azonban 30 nem elengedhetetlenül szükségszerű követelmény, hogy „intrinsic szimpatomimetikus hatással" ne rendelkezzenek. A legtöbb klinikai vizsgálatot a Propranolollal {l-izopropilamino-3--(naft-l-il-oxi)-2-propanol] végezték el (994 918 35 sz. brit szabadalom) és e vegyület intrinsic szimpatomimetikus hatástól teljesen mentes. Nem ismeretes azonban olyan vegyület amely szelektív '/?-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik anélkül, hogy intrinsic szimpatomimetikus 40 hatástól mentes lenne. A szelektív !/?-jadrenerg blokkoló szerek közül a legtöbb klinikai tapasztalat a Practolollal [l-(4-acetamido-fenoxi)-3-izopropilamino-2-propanollal] kapcsolatban áll rendelkezésre (1 078 852 sz. brit szabadalom), 45 ez a vegyület azonban jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitást fejt ki. Azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek számos 50 képviselője (különösen az 1-p-karbamoilmetil-fenoxi-3-izopropilamkio^2-prapanol és a l-(4--/?-'karbamoiletil-2-metoxi-!fenoxi)-3-izopropilamino-i2~propanol szelektív /?-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik; ezt a hatást macskán az isoprenalin által kiváltott tachycardia gát-55 lásával és az izoprenalin által előidézett vazodilatáció antagonizmus hiányával vagy tengeri malacon az izoprenalinnak a hisztaminnal előidézett hörggörcaöket gátló hatásának csökkentésével igazoljuk. E vegyületek azonban int-60 rinsic szimpatomimetikus hatástól menteseik, amit az igazol, hogy syrosingopinos előkezeléssel kiürített természetes catecholamin-raktárok esetében a patkányok szívfrekvenciáját nem 65 fokozzák. 4
