160312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített szulfoniloxi-szteroidszármazékok előállítására
3 160312 4 reakciót valamely sztérikusan gátolt amin jelenlétében végezzük, sztérikusan gátolt aminőkként előnyösen a 2,6-dimetil-piridint, 2,4,6-trimetilpiridint, trietUamint vagy bisz-4jri-imetilszililaniint használhatjuk. Az észterezéshez mindazok a szteroidok számításba jöhetnek, amelyek legalább egy acilezhető hidroxilcsoportot tartalmaznak, így például a mono- vagy polihidroxi-vegyületek, amelyek például a kolesztánból, pregnánból, androsztánbó! vagy ösztrániból vezeithetőfc le. A reakciót előnyösen valamely iners oldószerben, például benzolban vagy valamely klórozott szénhidrogénében vitelezzük ki. A találmány szerinti eljárás jelentősége az, hogy először sikerült az la, Ib és le képleteiknek megfelelő új szteroidszármazékokat azRí— —SO2—Cl általános iképletű savkloridok és EZteroidalkoholok illetve szteroidfenolok reagáltatásával előállítani. Az a tény, hogy ezek a reakciók kvantitative mennek végibe, nagy jelentőségű a találmány szerinti vegyületek gyártásánál. A találmány szerint előállított vegyületek újak, vagyis eddig sem előállításúik sem pedig farmakológiai tulajdonságaik illetve felhasznaihatóságuk nem. volt ismeretes. A találmány szerinti vegyületeik értékes farmakológiai tulajdonságókkal rendelkeznek. Így például androgen, anabolikus, gesztagén vagy ösztrogén hatásuk van, ami egyszeri alkalmazás után hoszszú ideiig tart. Ezért a találmány szerinti vegyületek késleltetett hatásénak a hosszú ideig tartó gyógyhatás elérése céljából igen nagy jelentősége van. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről az alábbi példákban szemléltetjük. A példákban a reagensek mennyiségd arányai általában a következők: 1 mólekv. szteroidot 5 mólefcv. szulfonsavhalogeniddel 10 mólekv. amin jelenlétében reagáltatunk. Az átkriatályosításhoz használt oldószerek keverési aránya 1:1. 1. példa: 17a-etinil-3-(propán-2-szulf oniloxi)-l 7ß-hidroxi-1,3,5(10)-ösztratrién 1 g 17a-etinil-3-hidroxi-17ß-trimetilszililoxi-1,3,5(10)-ösztratriónt 28 ml benzol-trietilamin elegyben feloldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 1,22 ml propán-2-szulfokloridot adunk. A reafccióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A feleslegben levő savklorid megbontása után az oldatot éterrel alaposan extraháljuk, az egyesített extraktokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Színtelenítés céljából az így kapott maradékot kevés benzolban oldjuk és az oldatot vékony réteg alumíniumoxidon (semleges, I. aktivitású) szűrjük. A benzolt vákuumban elpárologtatjuk. Színtelen kristályos nyersterméket kapunk, amelyet acetan-n-íhexán elegyből átkríistályosítunk. Ily módon 2,1 g 17a-etinil-3-(propán-2^zulfoniloxi)-17(/Mximetilszilüaxi-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk. Op. 5 =127—129 °C; [a]D = ± 0° (C = 1. dioxán). 1,10 g 17a-etinil-3-(propán-2-szulfoniloxi)-17^-trimetilszililoxi-l,3,5(10)-ösztratriént szobahőmérsékleten 110 ml sósavas metanolban ol-10 dunk. Az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk, levegőn szárítjuk és 15 aeeton-n-hexán elegyéből atkristályosítjuk. Ily módon 0,889 g 17a-etinil-3-(propán-2-szulfoniloxi)-17^-hidroxi-l,3,5(10)-ösztrai triént kapunk. Op. = 160—161 °C, [á]D = + 3,5° (C = 1, kloroform) * : 3615. 3315, 1610, 1500, (1350) 20 ' max ' ' 1 \ / 1365 cm-1 (kloroform). 2. példa: 25 17a-etinil-3-(bután-l-szulf oniloxi)-l 7i/?-hidroxi-1,3,5 (10)-ösztratrién 1 g 17a-etinil-3-hidroxi-17i/ S-trimetilszililoxi-l,3,5(10)-ösztratrién, t benzol és 2,4,6-trimetilpi-30 ridin 27,4 ml elegyében oldunk és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 1,40 ml bután-1-szulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A feleslegben levő savklo-35 rid megbontása után az oldatot éterrel alaposan extraháljuk, az egyesített extraktokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot színtelenítés céljából kevés benzolban 4Q oldjuk és az oldatot vékony réteg alumíniumoxidon (semleges I. aktivitású) szűrjük. A benzolt vákuumban elpárologtatjuk, ekkor színtelen kristályos nyerstermék alakjában kapjuk a 17a-etinil-3-('bután-l^szulf oniloxi)-l 7/?-trimetil-45 sziiiioxi-l,3,5(10)-ösztratriént. A 0,912 g nyersterméket szobahőmérsékleten 92 ml metanolos sósavban oldjuk. Az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5%-os nátriumihidrogénkawbonátoldattal semlegesítjük és 50 vákuumban bepároljuk. Ily módon 0,9 g, olajos, nem. kristályosodó termék alakjában kapjuk a 17a-e!tinil-3-(bUtáin-l-szulfo'niloxi)-17/?-hidroxi-l,3,5!(10)-ösztratriént, mf x : 3615, 3315, 1610, 1500, 1375 on" 1 (klo-55 roform). 2. példa: 17a-9tinil-3-(öktán-l-szulfoniloxi)-17i/SHhidroxi-l,3,5(10)-ösztratrién 1 g 17a-etinil-3-hidroxi-17^-trimetilszililoxi-l,3,5(10)-ösztratriénből, 23,8 ml benzolból és 65 trietilamin és oktán-l-szulfonilklorid 6 ml 2
