160306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15 béta, 16 béta-metilén- (vagy izopropilidén)-pregnánok előállítására
160306 ban szárazra pároljuk és 200 g II. aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatögrafáljuk. Benzoics eluálással 16,0 g, vékonyrétegkromatográfiás vizsgalat szerint tiszta 3/J-aceioxi-15,/?, 16/?-metílén-androsz1>5-én-17-ont kapunk, mely acetonhexán elegyből történő kristályosítás után 142— 143 C°-on olvad. (a)2SD =— 98° (c=Ö,l dioxánban). 15,2 g 3-aeetoxi-i5/?-, l6/?-metilén-a;ndroszt-5--én-17-on 280 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatához 82,4 g trifeniletilfoszfoníumbromidot adunk, majd keverés közben argonatmoszférában 15 perc alatt 24,8 g kálium-terc. butilát 400 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatát adagoljuk be. A foszfoniumsó vörös színeződés és enyhe melegedés közben oldatba megy. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán át 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jeges 'konyhasó-oldatba öntjük és éterrel .extraháljuk. Az éteres extraktokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 150 ml piridinben oldjuk és 150 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután vákuumban szárazrapároljuk. A nagyobb menynyiségű trifenilfoszfinoxidot tartalmazó maradékot 8:1 arányú hexánaceton elegybe oldjuk és az oldatot 800 g szilikagélen átszűrjük. A szűrletből 14,8 g tiszta 3/?-acetoxi-15/J, 16[/^metilén-pregna-5,17(20)-diént kapunk. O.p. 145—146 C° (etanolból). (a)25 D =—94° (c=0,l dioxánban). 12,5 g 3/^acetoxi-15/J, 16/?-metilénpregna-5,17 (20)-dién, 100 ml dioxán, 500 ml metanol és 12,5 g káliumkarbonát elegyét argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jegesvízbe Öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott termék 10,0 g tiszta 3/?-hidroxi-15/?, 16>/?-<meitilén-pregna-i5,17-(2i0)-dién. Öp. 180—182 C° (aoetonból). <a)25 D=—95° (c=0,l dioxánban). 10,0 g 3/?-hidroxi-15/?, 16/?-metilén-pregna-5,17 (20)-diént 1400 ml toluolban és 1000 ml ciklohexanonban oldunk. Az oldatból előbb 200 ml toluolt desztillálunk le. Ezután 50,0 g alumínium-terc. foutilátot adunk hozzá és az elegyet argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át 140 C°-on hevítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat vízzel mossuk, inátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 1 órán át vízgőzdeszüllációnak vetjük alá. A desztillációs maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres éxtraktokból 9,5 g kristályos anyagot kapunk, melynek aeeton-hexán elegyből történő kristályosítása után 7,5 g 180—181 C°-on olvadó tiszta 15ß,ieß-metilén-pregna-4,17(20)-dién-3-ont nyerünk. (a)23 D=+92° (c=0,l dioxánban). 2, példa _ 500 mg 21-aoetoxi-15$16^-metilén-pregna-4,17t(20)-dién-3-on, 5 ml metilénklorid, 10 ml s vízmentes terc. butanol, 0,75 ml piridin és 14 mg ozmiumtetroxid oldatához alapos keverés közben szobahőmérsékleten 10 perc alatt 6 ml 0,65 mólos N-metil-niorfolinoxid-peroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsék-10 léten keverjük, 150 mg nátriumszulfitot adunk hozzá és további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az ily 15 módon ikapott nyersterméket 100-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatögrafáljuk és 1:1 arányú hexánéter eleggyel eluáljuk. Tiszta 21-acetoxi-17a-hidroxi-l 5ß, 16jí?-imetilén-pregn-4--én-3,20-diont kapunk. 20 A kiindulási anyagként felhasznált 21-acetoxi-15y?,l 6/?-metilén-pr egna-4,17(20)-dién-3-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 2 g lö^.lö/í-metilén-androst^-én-S.n-diont 25 10 ml dimetilformamidban oldunk és 10 ml 2 2--dimetoxi-propán, 50 mg p-toluol-szulfonsav és 0,4 ml metanol hozzáadása után argonatmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot lehűlés után 300 30 mg riátriutnhidrogénkarbonáttal elegyítjük, 10 percen át állni hagyjuk és vízbe öntjük. Az elegyet néhány csepp piridint tartalmazó éterrel extraháljuk, az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert le-35 desztilláljuk. Kevés, 1% piridint tartalmazó vízmentes etanolból történő kristályosítás után tiszta 3-metoxi-15y?,16/?-imetilén-androszta-3,5-dién-17-ont kapunk. 1,2 g {25 millimól) 50%-os ásványolajos nát-40 riumhidrid-szuszpenziót n-hexánnal olajmentesre mosunk. A nátriumhidridet 60 ml 1,2-dimetoxi-etánban feliszapoljuk és argon-atmoszférában keverés közben 5,6 g (25 millimól) trietilfoszfonoacetáttal cseppenkémt elegyítjük. A 45 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd 1,56 g (5 millimól) 3-metoxi-l5/?,16/?-metilén-androszta-3,5-dién-17-on 10 ml 1,2-dimetoxietánnal képezett oldatát csepegteti jük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át szoba-50 hőmérsékleten keverjük, 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a lehűtött oldatot jeges vízbe öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az ily 55 módon kapott nyers 3-metoxi-15/?,16/?~metilén-pregna-3,5,17(20)-trién-21-karbonsavetilésztert a következő reakció-lépésinél további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 60 1,6 g nyers 3-metoxi-15^,16/?-metilén-pregna-3,5,17(2i0)-trién-21-'karbonsavetilésztiert 100 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot argon-atmoszférában keverés közben 2 g litium-alumíniumhidrid 50 ml éterrel képezett szuszpenzió-65 jához csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át szo-4
