160265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-klór-6 alfa-fluor-16 alfa-metil 17 alfa, 21 -dihidroxi-9,11-di halogénpregna-1,4- dién-származékok előállítására

3 sos alkoholok, mint pl. az a-teírahidro-piranol vagy -furanol. Halogénatomok alatt brómatomokat, de elsősorban klór- és fluoratomokat értünk. Az új (I) általános képletű vegyületek érté- 5 kes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így különösen helyi gyulladásgátló hatásukkal tűnnek ki, amit állatkísérlettel pl. patkánnyal végzett kísérlettel, 0,001—0,1 mg helyi alkalmazás esetén az idegentest-granulom-teszt- io tel bizonyítottunk. Az új vegyületeket tehát alkalmazhatjuk helyi gyulladásgátló szerekként. Ezek az új vegyületek azonban ugyanakkor értékes közbenső termékek is, egyéb hasznos anyagok, elsősoriban farmakolágiailag hatásos 15 vegyületek előállítására. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí fluoiratomot, R2 a-metil-csoportot, R3 szabad, vagy kisszénatom- 2

Q számú alkánkarbonsavval észterezett hidroxilcsopoirtot, R4 szabad, észterezett vagy kisszánatomszámú alkanollal, tetrahidroifuranollal vagy tetrahidropiranollal éterezett hidroxilcsoportot, X klóratomot és Y klór vagy fluoratomot je- 25 lent. A legjobb hatású vegyületnek bizonyult a 6a-f luoir-2,9a,l l/?-triklár-16a-imetil-l 7 a-hidroxi-.2.1-<acetoxi-3,20-<dioxo-preg'na-l,4-dién, amely például patkányon helyileg alkalmazva 0,003— 0,01 mg adagolás esetén határozott gyulladás- „0 gátló hatást mutat. A fenti (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a) a (II) általános képletű vegyületekből — a képletben Rí, R2, R3 és R4 a fenti ,

5 jelentéssel bírnak —• önmagában ismert módon, valamely pozitív töltésű halogénión leadására képes vegyület segítségével, halogén-anionok jelenlétében, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületből, — ahol Rí, R2, R3, R4, X és Y a fenti jelentésű —• klór-addicióval az l,2^kettősköté:sben és sósav lehasításával a kapott 1,2-diklór vegyületből, és kívánt esetben a kapott vegyületben levő szabad hidroxilcsoportok észterezésóvel és/vagy a 2il4iidroxilcsoport éteresítésével vagy az észterezett hidroxilcsoportok átalakításával szabad hidrroxilcsoportokká. Pozitív töltésű halogénión leadására képes vegyületként az alábbiakat használhatjuk: N- .„ halogénamidot vagy N-halogénimidet, mint pl. N-bróm- vagy N-klór-szukcinimidet vagy -ftálimidet, N-bróm- vagy N-Hklór-^acetamidot, N-klór- vagy N-brám-toluoIszulfonsavamidot, A reakciót halogénanionok, pl. klorid-, bromidvagy fluorid-aniónok jelenlétében folytatjuk le. A halogén-anionok a megfelelő alkáli- így elsősorban kálium- vagy Mtium-halogenidek vagy a megfelelő halogénhidrogénsavak alakjában lehetnek jelen. A pozitív töltésű halogénión atomja eltérhet a halogén-aniontól. A reakciót célszerűen szerves oldószeres közegben, mint amilyen az ecetsav-, dietilecetsav-, propionsav vagy a vajsavak, vagy valamely éterben mint pl. tetrahidirof uránban vagy di- 65 4 oxánban ill. halogénezett szénhidrogénben pl. metilénkloridban vagy kloroformban vagy az említett oldószerek keverékében. A klóraddieiót az 1,2-kettőskötésre a b) módszer szerint végezzük önmagában ismert módon, így például végezhetjük a reakciót inert oldószerben, mint pl- propionsavban, alacsony hőmérsékleten és sötétben. A sósavlehasítás az l,2^diklór-vegyületekből lúgos kezeléssel történik; célszerűen valamely tercier nitrogéntartalmú szerves bázist használunk, pl. trietilamint, piridint vagy kollidint. A találmány szerinti eljárás értelmében kívánt esetben észterezzük a 17- és 21-ihelyzetű szabad hidroxilcsoportokat. Előállíthatók mind a 17a- vagy a 21-monoészterek mind pedig a 17a,21-diészterek. A 21-Kmonoészterek előállítása céljából a 21J

hidroxi-vegyületeket ismert módon kezeljük valamely reakcióképes karbonsavszármazékkal, célszerűen a fent említett savak származékaival pl. ezek savanhidridjeivel vagy savihalogenidjeivel, pl. tercier bázis, mint piridin jelenlétében. A 17a4ielyzetű szabad hidroxil-csoport ismert módon vethető alá szelektív észterezésnek. A 17a,2!l-diésztert előállítjuk pl. valamely karbonsav-anhidrid mint például eoetsav-anhidrid segítségével katalizátorként erős savak, különösen valamely aromás szulfonsavat pl. p-toluol-szulfonsaivat adva hozzá, majd enyhe reakciókörülmények között elszappanosítjuk a 21-észtercsoDortot. Az elszappanosításihoz pl. valamely alkálifémkarbonát, vagy hidrogénkasrfconát vizes, alifás-alkoholos pl. metanolos vagy etanolos oldatát alkalmazzuk. A 17a-monoészterei

ket az alábbi isimert módon is előállíthatjuk: a 17a- és a 21-helyzetben szabad hidroxil-esoportokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket R'—C(OR")3 típusú ortoészterrel reagáltatjuk — a képletben R' (hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R" alkilcsoportot jelent — erős sav, pl. p-toluolszulfonsav-katalizátor jelenlétében inert oldószerben pl. benzolban, a kapott ciklusos 17a,2il-ortoésztereket gyenge szerves savakkal pl. oxálsavval hidrolizáljuk, aminek hatására a 21-észtercsoport szelektíven hidrolizál és megkapjuk a 17a-monoésztert, A találmány szerinti eljárás értelmében a 21-helyzetű szabad hidroxil-csoport kívánt esetben, előnyösen az előbb említett alkoholok reakcióképes származékával ismert módon éterezhető. így például dihidropirán hatására, a reakcióban részt-neim-vevő oldószeres közegben, pl. tetrahidroifuránban, dietiléterben vagy kloroformban és foszforoxiklorid jelenlétében megkapjuk a 21-tetrahidiropiranilétert. A (II) általános képletű kiindulási anyagok az 1 807 980 sz. közzétett német szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő. Találmányunk vonatkozik az eljárásnak azokra a foganatosítási módjaira is, amelyek szerint valamelyik lépésben a közbenső termékként 2