160265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-klór-6 alfa-fluor-16 alfa-metil 17 alfa, 21 -dihidroxi-9,11-di halogénpregna-1,4- dién-származékok előállítására
160265 6 előállítható vegyületből indulunk ki és a még hiányzó lépéseket elvégezzük, vagy amikor az eljárást valamely lépésnél megszakítjuk, vagy pedig a kiindulási anyagot állítjuk elő a megfelelő reakciókörülmények között. 5 Találmányunk az pmber- és állatgyógyászatban alkalmazható készítmények előállítását is magában foglalja, mely készítmények hatóanyagként tartalmazzák az új és az előbbiek- io ben leint farmakológiailag hatásos anyagokat valamely gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek alkalmasak az enterális, pl. orális, parenterális 15 vagy topikius adagolásra. A készítmények előállításához olyan anyagokat használhatunk, amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel, pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, 20 benzilalkoiholt, gumit, polialkilénglikolokat, vazelint, koleszterint és más ismert gyógyszerhordozó anyagot. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd alakúak, pl. tabletták, drazsék vagy kapszulák de lehetnek folyékony vagy 2 5 félfolyékony alakúak is, pl. oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök vagy krémek. E gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy ezek tartalmazhatnak segédanyagokat, pl. konzierválószereket, ill. sókat az ozmotikus nyomás vagy a pufferhatás megváltoztatására. Tartalmazhatnák ezenkívül még más gyógyászatilag értékes anyagokat is. Az új vegyületek egyéb értékes vegyületek előállításának kiindulási anyagait is képezhetik. Találmányunkat az alábbi példák részletesen szemléltetik. A hőmérsékletértékeket C-fokokban adtuk meg. 85 40 1. példa: 12,9 g ^^AW-ea^fluor-^-klóir^lGa-metil-lVa-hidroxi-21-acetoxi-3,20-dioxo-pregnatriént és 55 g finoman elporított litiumkloridot egymás- 45 után, keverés és enyhe 30—40°^ra történő melegítés közben 440 ml jégecetben oldunk. A kapott oldatot ezután jegesvizes fürdő segítségével nitrogénatmoszférában lehűtjük 1—3°ra és egyszerre hozzáadunk 5,28 g N-<klór-szukcinimidet, majd 13,8 ml-t a 70 g sósav 700 ml tetrahidrofurános oldatából. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és még 2.—3 órát kevertetünk nitrogénatmoszférában, miközben a belső hőmérséklet lassan 25°nra emelkedik és a reagálatlan 55 N-iklór-szukcinimid fokozatosan oldódik. A tiszta, enyhén sárgás reakcióoldatot, amelyben még van felesleges N-klór-szufccmimid, 3 lit jeges vízre öntjük. Háromszor extrahálunk á 300 ml metilénkloriddal és az extraktumokat egy- b0 másután mossuk vízzel nátriumhidrogénkaribonát telített vizes oldatával, majd újból vízzel. A mosott egyesített extraktumokat nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban ba- g5 pároljuk. Tisztítás céljából a kapott kristályos nyersterméket (17,0 g) metilénkloricl'ban oldjuk, 730 g szilikagélen átszűrjük és metilénkloriddal tovább eluáljuk. Az első eluáíumfrakciót eldobjuk, a következő frakciókat pedig éter hozzáadása után töményítjük és így 6,0 g A 1'^6a-iluor~2,9a,llß-itrikloT-i<6a-meül-na-4iidroxi4íl-aoetoxi-3,.20"dioxo-pregnadiént kapunk. Op. (247°) 248—249° (bomlás után) [O]20D •= +103° ± 1° (c = 1,181% dioxánban), Imax (9.6%-os etanol) 246 mp. (s = 15700). Az anyalúg feldolgozásakor még további mennyiségeket kapunk ugyanabból az anyag-2. példa: 2,60 g J1 . 4 -6a-fluor^2,9a,lll i ,p-triklór-16a-metiM7«-hidroxi-21-aoetoxi-3,2Q^dioxo-pregnadiént 200 ml metanolban oldunk forrásig történő melegítés és nitrogéngáz átvezetése köziben. A kapott oldatot ezután nitrogénatmoszférában lehűtjük 1—3°-ra, majd 30—60 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 0,50 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vizes oldatát. A reakcióoldatot éjszakán át nitrogénatmoszférában és 1— 3°-on tiovábbkevertetjük, miközben a reakciótermék fokozatosan kristályosodik. Az elszappanosítás menetét szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiával követjük, futtató oldószerként toluol/etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva. 10—15 órás szappanösítási idő után már nem mutatható ki a reakcióoldatban a kiindulási anyag. Ekkor 150 ml vízbe öntjük a reakciókeiveréket. Metilénkloriddal többször extrahálunk, az extraktumokat egymásután többször vízzel mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.. 2,4 g kristályos nyers termékhez jutunk, amely 232—i233°-nál olvad; a termék vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagél, toluol :etilaoetát 1:1) szerint tiszta. További tisztítás végett az enyhén sárgás nyersterméket metanolból átkristályosítjuik, arnikoris 1,0 g J1 > 4 -6a-i luor-2,9a ,1 l^-trikló-r-l6a-metiH 7a, 21 -dihidroxi-3,20-dioxo-tpregnadiént kapunk, op. (231°) 232—233°. Az anyalúg töményítése még további anyagmennyiséget szolgáltat. 3. példa: 1,3 ml trimetilecetsavkloridot nitrogén^atmoszférában történő keverés közben feloldunk 25 ml tiszta, száraz piridinben, 0°-on. A kapott tiszta, színtelen oldathoz 5 perc leforgása alatt hozzáfolyatjuk 1,0 g A^Ga-üuor-Zßa^llß-triildár-Jl6a^metil-il7a,í2!l-dihidiroxi^3,2iO-dioxo-pregnadién 15 ml tiszta, száraz piridines oldatát 0-fokon, állandó keverés közben és nitrogén-atmoszférában. A reakcióoldatot 8—12 órát 3
