160261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ariloxi-2-hidroxi-propil-aminosav származékok előállítására
15 160.261 (V. Táblázat folytatása) 16 A vegyület kémiai elnevezése N-|[l-(2-n-propilfenoxi)-2-hidroxi-propil]--glidn-izapropilamid Nj[l-(a-naftiloxi)-2-ihidroxi-propil]wglicin-ázopropilamid Oldószer op. °C metanol 92 Hozam, % 98 (nyers termék) 71,5 (etilacetatból) 8. példa: DL-N-[l-(a-naf|tíloxi)-2-hidroxi-propil]-alanin-dimetilamid 10,8 g (0,05 mól) DL-N-[l-(a-(naftiloxi)-2-hidroxi-propil]-ainin, 18 g (0,1 mól) DL-a-brómpropio>nsav-dinietilamid és 13 g (0,05 mól) diizopropiletilamin elegyét 50 ml dioxánban, amelyet előzőleg alumíniumoxidon tisztítottunk, 10—15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reákcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot etüacétátfcal felvesszük és a szerves oldószeres fázist; n^sósavoldattal extraháljuk. A vizes savas kivonatat meglúgosítjuk: és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatból 12,4 g DL-NH[l-i(a-inaftiloxi)-2-hidroxi-propil]-alanin-dim)e^ tilamidot (az elméleti hozam 78,5%-a) kapunk; e vegyület szokásos módon előállított hidrokloridja 195—196 °C-on olvad. A fenti eljárás kiinduláanyagiaként felhasználásira kerülő DL-N-[l-(a-naftiloxi)-2-!hidroxi-propil] -^arnin előállítása az alábbi módon történik: 60 g (0.3 mól) a-naftilglicidéter és 44,1 g (0,3 mól) fitálimid elegyét 300 ml n-butanolban, 3 ml piridin hozzáadásával 3V2 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakeiáelegyben képződött csapadékot leszívatáissal kiszűrjük, a szűrleitetf; vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot víz és éter elegyével eldörzsöljük. A kapott szilárd termék elkülönítése útján 88,5 g N--[l-(a-naftiloxi)-hidroxi-priopil]-f tálimidet (az elméleti hozam 85%-a) kapunk, amely 136—138 °C-on olvad. A fenjti módon kapott 88,5 g ftálimid^származékot 13,6 g (0,27 mól) hidrazinhidráttal 1,3 liter etanolban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakeióelegyet sósavval megsavanyítjuk, a képződött csapadékot leszívajtássál kiszűrjük, vízzel utánamosunk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel felveszszük, erősen meglúgosítjuk, majd éterrel, tetrahidrofurán hozzáadásával extraháljuk. A ka-20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 98 (nyers termék) 77,4 (izopropanolból) pott szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk. Ily mordon 37,5 g DL-N^[l-(a-naftiloxi)-2-hidroxi-propil]-amint kapunk, amely 172—182 °C-on forr; hozam 68,5P/0 . A fent leírthoz hasonló módon DL-N-i[l-(a-naf tiloxi)-2-hidroxi-propil] -amin a-brómpropionsav-izopropilaniiddal való reagáltatása útján DL-N-i[l-(aHna,fitiloxi)-hidroxi-propil]-alanin-izopropilamidot állítunk elő; az elméleti hozam 53%^ának megfelelő mennyiségben kapott amid 187—188 °C-on olvad. A találmány szerinti módon előállított vegyületek gyógyászalti hatásával kapcsolatban kísérleteiket végeztünk. A vizsgált vegyületeik j?-receptorblokkoló aktivitása felmérhető a nem érzéstelenített patkányok szívizmában levegő nélkül végbemenő glikolízis gátlás meghatározása útján. Ez a fajta gátlás jellegzetes tulajdonsága a ^-receptorblokkoló bio-kaltalizátoroknak. A vizsgálatot Sprague—Dewley patkányokkal végeztük, amelyeknek testsúlya 160—200 g volt. A vizsgált vegyületeket intraperitonealisan adtuk be nem érzéstelenített, 14 órája nyugalmi helyzetben levő patkányoknak. A vizsgált vegyületek beadása után 15 perccel az állatokat hiányos, 5% oxigént és 95"/0 nitrogént tartalmazó gázkeverék hatásának vetjük alá. Öt állatot egyidejűleg öt különálló rekeszt tartalmazó kalitkába teszünk (egy állatra egy rekeszben 1,5 1 légtérfogat jut). A gázkeveréket teljes 20 percen keresztül áramoltatjuk: át a kalitkán, az áramló gáz mennyisége az első 5 percben 3,5 1, a további 15 percben pedig 2,5 l/perc. A hipoxia terhelés befejezte után a patkányokat nyakukra mórt ütéssel megöljük, felboncoljuk és szívüket kiemeljük. A szív csúcsaiból gyorsan metszeteket készítünk, jéghideg vízzel mossuk, szűrőpapír között szárítjuk és lemérjük. Az elkészített szív-szövet metszete^ ket 5%-os triklórecetsawal nedvesítjük és a szövet súlyára számítva, 2 ml/100 g koncenftrá^ ciót állítunk be. A metszeteket ezután homogenizáljuk és centrifugáljuk. A felületen maradó glikogént Longley és Roe módszer szerint 8
