160218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dehidroepiandroszteron-észterek előállítására

3 oldószerben — ezek a szakember számára ismeretesek — oldjuk, sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Előnyösen olajos oldószereket, pl. szezámolajat vagy ricinusolajat alkalmazunk oldószerként. Az olajos oldatokhoz a hatóanyag oldódásának fokozása céljából hígítószereket ül. oldásközvetítőszereket, pl. benzilbenzoátot is adhatunk. Az említett oldószerek mellett más növényi olajok, mint lenmagolaj, gyapotmagolaj, napraforgóolaj, földidióolaj, olívaolaj, búzacsíraolaj és hasonlók is alkalmazhatók. Alkalmasak azonban e célra szintetikus oldószerek, mint a glikol, tejsavészterek, benzilalkohol és hasonlók is. Az alkalmazható oldószerek fentemlített példái semmiképpen sem tekinthetők teljes felsorolásnak. Ilyenre nincs is szükség, minthogy a szakember szakmai ismeretei alapján mindenkor könnyen kiválaszthatja az ismert oldószerek közül az adott esetben legmegfelelőbbeket. A találmány szerinti dehidroepiandroszteron-észtereket tartalmazó gyógyszerek emellett orálisan is alkalmazhatók. Ebből a célból a hatóanyagokat a galenikus gyógyszerészetben szokásos vivőanyagokkal és ízjavító adalékokkal kombináltan dolgozhatjuk fel a kívánt adagolási alakokban, pl. tablettává, drazsévá, pirulává vagy más hasonló gyógyszerkészítménnyé. Az új dehidroepiandroszteron-észterelknek, különösen az önantátnak az előállításai önmagukban ismert eljárási műveletekkel történhet, így pl. a dehidroepiandroszteront savanhidridekkel vagy savhalogenidekkel piridin jelen, létében kezelhetjük. Reagáltathatjuk a dehidroepiandroszteront savakkal is, kondenzálószerek, pl. karbodiimidek jelenlétében. Egyes esetekben elegendő, ha a szteroid-alkoholt a savval huzamosabb ideig melegítjük. Az új észtereik előállíthatók továbbá átészterezési módszerekkel is. A hatóanyagok előállítását közelebbről az alábbi példák szemlélteti. 1. példa 5 g dehidroepiandroszteront 20 ml piridinben oldunk, 10 ml kapronsaivanhidridet adunk hozzá és szobahőfoikon 48 óra hosszat állni hagyjuk az elegyet. Ezután bekeverjük vízbe, a levált réakeióterméket éterrel felvesszük, az éteres oldatot híg kénsavval, majd vízzel, azután híg nátriumkarbonátoldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk szárazra. A maradékból, amely olajszerű állapotú, metanollal való kezelés hatásária a termék kikristályosodik. Metanolból történő átkristályosítás után az elméleti hozam 84%^ának mégfelelő menynyiségben kapjuk a dehidíoepiandroszteron kapronátját, aimelp 84—86 °C-on olvad A fenti reakcióelegy feldolgozása az alábbi 2. példában leírt módon is történhét. 4 2. példa: 10 g dehidroepiandroszteron, 40 ml piridin és 20 ml önantsavanhidrid elegyét vízfürdőn 2 5 óra hosszat melegítjük. Ezután kb. 10 ml vizet adunk hozzá és további fél óra hosszat folytatjuk a melegítést. A reakcióelegyet ezután vízgőzdesztillációnaik vetjük alá, majd éterrel kirázzuk és az éteres kivonatot híg vizes ná-10 triumhidroxidoldattal, azután nátriumkarbonátoldattal, végül pedig vízzel mossuk. A vízmentes nátriumszulfáton szárított oldatot bepároljuk; ily módon 13,6 g nyers önatátot kapunk, amely 67—71 °C-on olvad. Metanolból történő 15 átkristályosítás után a tiszta termék 70—-72 °C-on olvad. Ugyanez a termék előállítható oly módon is, hogy a fenti kiindulóanyagokat szobahőfoikon 48 óra hosszat reagáltatjuk egymással. 3. példa: 5 g dehidroepiandroszteron és 10 ml piridin 25 elegyéhez —15 °C és —5 °C között hőmérsékletű hűtőfürdőben hozzáadjuk 5 g undecilénsavklorid 20 ml benzollal készített oldatát és az elegyet éjjelen át keverjük. Ezután a reákció*elegyet jeges vízbe öntjük, éterrel kirázzuk és 30 az éteres oldatot az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel tovább. Szilikagélen kromatografálva 3,5 g dehidroepiandroszteron-undecilátot kapunk olajszerű termék alakjában. 4. példa: 5 g dehidroepiandroszteron-acetát, 50 g kapronsav és 0,5g p-toluolszulfonsav elegyét csök-40 kentett nyomás alatt kb. 150 C° hőmérsékletre hevítjük és 3—5 órán keresztül lassú desztillációnak vetjük alá. A kapronsav feleslegét azután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az így ka-45 pptt dehidroepiandroszteron-Űcapronát metanolból történő átkristályosítás után 84—86 °C-on olvad. E vegyületnek az 1. példa szerint kapott termékikel való azonosságát az elegy-olvadáspont bizonyítja. 5. példa: 120,5 ml önantsavanhidrid és 0,2 ml 70%-os 5b perklórsav 300 ml benzollal készített oldatához nedvesség kizárásával, keverés közben, szobahőfokon, 5 perc alatt hozzáadunk 100 g 3ß~ -hidroxi-5-androsztén-17-ont. A hozzáadás folyamán az elegy hőmérséklete kb. 30 °C-ra 60 emelkedik, miközben az anyag oldódik. Az elegyet azután 25 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 200 ml vizet és 25 ml piridint adunk hozzá. Ezt a reakcióelegyet élőbb kb. 16 óra hosszat oly módon keverjük, hogy a 65 vizes és a benzolos fázis alapos átkeveredése 2