160200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-aminopenicillánsavak előállítására

3 re^kcióközeg pH-ját a reakció közben, úgyhogy az végig olyan pH tartományiban hajtható végre, amelyben a 6-aminapenicillánsav és a termék állandók. Ezenfelül tiklohepti,midazol-2--(lH)-on válik le melléktermékként, ésezköny- 5 nyen elválasztható és újra felhasználható a II képletű kiindulási anyag előállításaira. A IV általános kápletű vegyületek keletkezésével járó reakció f< találmány szerinti eljárásban könynyen levezethető a II bépletű vegyületnek egy lü III általános képletű nitriloxiddal való érintkeztetéséjvel, előnyösen iners oldószerben. Oldószerül mindem olyan oldószer felhasználható, amely a reakeióbatn nem vesz neszt, pl. szénhidrogének, mint a benzol és toluol; éterek, l5 mint a tetrahidrofurán és dioxán; észterek, mint az; etilaeetát; alifás ketonok, mint az aceton és metilizobutilbeton; dimetilfornxfjmid és dimetilaoetamid és vízzel alkotott elegyeik. Rendszerint étereket, pl. tetrahidrafuránt, vagy „„ szénhidrogénekéit, pl. benzolt, használunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus tényező, de aiánlatois a reakciót szobahőmérséklet és 13.0 GC között végrehajtani. A reakció rendszerint 10~ perctől 24 óráig terjedő idő alatt végbemegy, időtartam,,^ főleg .az oldószertől és a reabcióhőmérséklettó'I függ. A reakció befejeztével a IV általános képletű vegyületet szokványos módon különítjük el a reakciókeveréktől. Például a reakciókeveréket bepároljuk, és :\ maradékot valamilyen oldószerből, pl. benzolból vagy ciklohexánból, átkristályosítjuk, hogy a IV általános képletű vegyületet tiszta alakban kapjuk. 35 Az ily módon előállított IV általános képletű vegyület reakcióját 6-am.inopenicillánsr;wal a kívánt I általános képletű termiek előállítása céljából úgy hajtjuk végre, hogy 6-aminopenicillánsavat egy oldószerben oldunk vagy szusz- 40 pendálunk, majd hozzáadjuk ,% IV általános képletű vegyületet. Mivel azonban a 6-aminopetnicülánsav rosszul oldódik a (Szokványos oldószerekben, ajánlatos P| 6-aiminapenicillánsavnak valamelyik sóját, pl. a nátrium- vagy tri- 4g etilaminsóját használni, vagy sj 6-aminopenicillánsav sójának in situ előállítása végett ekvimoláris mennyiségben valamilyen bázist adni a reFikciókeverékhez, és így feloldani a savat, majd utána hozzáadni a reakcióhoz szükséges . IV általános képletű vegyületet. A reakció oldószeréül minden olyan oldószer használható, .Eimely a reakcióban nem vesz részt. Ilyen oldószerek pl. a víz, a bevés szénatomos alkoholok, pl. metanol, etanol, propanol és butanol. a kevés szénatomos ijtkilketonok, pl. aceton és metiletilketon; aciklikus vagy ciklikus, éterek. pl. dietiléter, tetraíhidrafurán és dioxán; halogénezett szénhidrogének, pl. metilénklorid és kloroform; továbbá dimetilformamid és hexametilfoszforsavtriamid, vríamint ezek elegyei. Különösen előnyös oldószerek a vizes aceton, vizes alkoholok ós ezek elegyei hexametilífoszforsavtriamiddal. A 6-iaminopenici]láns.f|v sójának előállításához szükséges bázis tekintetében c5 4 nincsenek korlátozások, alkalmas bázisok pl. a tercier aminők, pl. tóetilrpnin, tributilamin, trioktilamin, Nnmetilpiperidin, N-metilmorfolin és trietiléndiamin; aromás heterociklikus aminők, pl. piridin és kinolin; alkoholátok, pl. nátriumetilát; szervetlen alkálifémvegyületek, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumbarbonát, kálium-karbonát, nátriumlhidrogénbarbonát és . káliumtoidriogénk^rbonát. Különösen előnyös bázisok a tercier aminők, pl. a trietilamin. Az alkalmazott reakcichőmérsékletre sincsenek különösebb korlátozások. A reakció rendszerint szobahőmérsékleten játszódik le, de magasabb vagy alacsony hőmérsékleten is végrehajitLiató. A reakcióhoz szükséges idő. főleg az alkalmazott oldószertől és reakcióhőmérséblettől függ. A reakció .rendszerinit 2—10 óra alatt befejeződik. A reakció végeztével .aj kívánt terméket a reabciókeveirékből szokványos módon különítjük el. Például a reakciókeverékből a reakció befejeztével kiváló cikloiheptimidazol-^2(;lH)-ont kiszűrjük, a szűredébet vábuumbrijn bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk, majd sóréteget vízzel mossuk, ós szárítószerrel megsavval megsavanyítjuk. A kívánt termék ezált?j! kiválik, ós éterrel extriáháliható. Az éteres szárítjuk. A termék a kivonatból szabad állapotban elkülöníthető, de rendszeriint valiamilyen nem toxikus sóvá, pl. nátrium- vagy káliumsóvá, alakítjuk át. Például a kivonathoz nátrium-)2Hetilhexanoát oldatot adva a kívánt termék nátriumsója) könnyen előállítható. Az I általános képletű szulbsztituált 6-aminopenicillánsavab ismert antibiotikumok, és perorálisan vagy intramuszkulárisan 10©—500 mgos adr/gobban alkalmazhatók. A teljes adag rendszerint ,bb. 50Ű—.2000 mg. A találmány szerintii eljárásban kiindulási anyagként használt II bépletű vegyület új anyag, és könnyen előállítható, például 1-halogénfp£itil-eikloheptimi.dazol^2pH)-on és nátriumtetroát reakciójával. A II képletű kiindulási anyag előállítása 8:1,6 g űiikloheptímidíazol-2i(lH)-,káliumsót hozzáadunk 1 liter tetriahidrofuránhoz, és a keveréket 10 °C-ra hűtjük. Ehhez .r| beverébhez 1-5 perc alatt beverés közben hozzácsepegtétjüb .80,7 g triblóracetilkloridnak 1O0 ml itetnahidrofuiránmal készült oldatát'. A keveréket 45 percig visszaf olyatás közben forraljuk, majd 20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 47 g nátriumtetroátot, és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket a képződött kristályok elválasztása végett leszűrjük, és a szűredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot az előbb kapott kristályokkf^l egyesítjük. A kristályokra 1,5 liter kloroformot öntünk, a keveréket alaposan összerázzuk, és vízzel háromszor átmossuk. A kloroformos réteget víz-2