160200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-aminopenicillánsavak előállítására
160200 6 mentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert Jedesztilláljuk. A maradiakhoz .aoetont adunk, a képződött kristályokat szűréssel elválasztjuk, aoatonnal mossuk, és megszárítva SO g l-tetroilciklohepti!midazol-2(lH)-ont kapunk. 5 A termák kb. 160 °C-on megsötétedik. Az eljárást behatóbban szemléltetjük a következő példákban. 1. példa: 21,2 g l-tet,roilciklobeptimidazol-2-!(lH)-onhoz 300 ml tetralhidrafuránt adunk. A keverékhez, azt visis zaj folyatás és keverés közben forralva 30 g 2,,6-diklórbenzQnitril-N-oxidot adunk. A forralást és keverést 3 órán át folytatjuk. Az oldószert a reakciókeverékből csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot melegítés közben benzolban oldjuk, majd a|z oldatot lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, benzollal mossuk, és 'megszárítjuk. ,24 g kristályos l-ifS-^ÍZB-diklóínfeniilJ-S^metilizO'xazölil-4-kar bonilj-cikldhapitimidazol^-íl H)-ont kapunk. Olvadáspontjai 164 °C. 4,3)2 g >6-aminopenicillánsav)ból, 7 ml vízből, 2,2 g trietilaminlból, 40 ml izopropanolból és, 5 ml nexametüfosziorsavtriamidbol készített oldathoz hozzáadunk 8,8 g fenti módon készült kristályos terméket, A keveréket szobr/hőméi'sékleten 7 órán át keverjük, majd leszűrjük a kristályos tikldheptimidazol-3(ilH)-on elválasztására, és a szűredéket csökkentett nyomáson és 25 °C alatti hőmérsékleten bapároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet és 100 ml étert fdunk, és a keveréket 10%-os sósavval keverés és jéglhűtés közben beállítjuk 2,5 pH-ra, majd az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldathoz 10 ml 2 mólos, n-butanolos nátrium-2-etilhexanoát oldatot adunk. Az így leválasztott színtelen kristályakrdt szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, .és vákuumban megszárítjuk. 7,8 g 3-{i2,i6-diklóriferál)^5-metil-4--izoxazoMpenicillin-nátriuniSió-rnonohidrátot kapunk. 2. példa: A reakciót ugyanúgy (hajtjuk végre, mint az 1. példában, de 2,6-diiklórbenzonitriil helyett 24 g ,2-klórfenilibenzonitril^N-oxidot használunk fel. A kapott termiek l-i[3H(2r-klórfenil)-5Hmetilizoxazolil-4-kariboinil]-cikloheptimidazol-2!(lH)-on. Olvadáspontja 200 °C. Ebből a vegyületből 8,0 g-ot 6-am,inopemeillánsawial reagáltatva az 1. példában leírt módon ,EI 3^(,2,-,klórfenil)-i5-mietil-4-!Ízoxazolilpenicillin nátriumsióját kapjuk. 3. példa: A reakciót ugyanúgy hajtjuk végre, mint az 1. példában, de 2,'6-dikIóribenzonitril helyett 19 g benzonitril-N-oxidot használunk fel. A ka-60 pott termék l^(3-f©nil-,5-metiliaO'XE,!z.olil-4-karboinil)-ciklo!bepitirnidazol-2H(lH)-on. Olvadáspontja 167 °C. Ebből a vegyületből 7,3 g^ot az 1. példában ismertetett módon ö^aminopenicillánaavvial reagálitajtva 3-fenil-^5-*netil~4~izoxazolilipeniciilint fcapunk. 4. példa: 10 2,16 g 6-amiincipeinicillánsav és 1,0ll g trietilamin 10 ml vízzel készült oldatához 4,0 g 1--í[3-j (2,!6-diklórfenil)-:5-metilizoxazioiH,l-4-k 1 frb.o-n:il]-eikloiheptimMazDl-2^(lH)-<>nt i és 40 ml ace-tont adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 6 15 órán át keverjük. A kivált cikloiheptimidazol-2-(lH)-on kristályokat szűréssel elválasztjuk, és az, acetonit .a| szűnedékből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékihoz 20 ml vizet és 50 ml étert adunk, majd 10%,-os sósav-20 val hűtés közben a pH-t 2,5-re állítjuk be. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldathoz 5 ml 2, mólos n-butanolos nátrium-2--ettilhexanoát oldatot adunk. A kivált színtelen 25 kristályokat szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,98 g 3-(2,6^diklórfenil)-i5-mietil-4-izoxazolilpaniciJlin-ná:triumsó-monohidrátot kapunk. 30 5. példa: 2,1,6 g ö-'am.inopenicilláns.^v és 2,2 g trietilamin 40 ml metilénkloriddal késautt oldatához hozzáadjuk 4^82 lH[3-i(2,,6-diklórfenil)-5-metil-35 izoxazoBl-4-karbonil]-ciklcfceptiinid£;zol-2-(lH)-on egy mól benzoics adduktját. A keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd ugyanolyan módon kezeljük, mint a 4. példában. 3,88 g 3-{2,6-díklórfanil)^5-metil^4-izoxazo-40 lilpemcíUin-nátriurnsó-nrionoihidirátoit kapunk. 6. példa: A 4. példát követjük, de 10 ml víz, 4,0 g 1-45 -i[3-i(,2,6-diklór,fenil)^5-meitiliizoxazolil-4-karbo.ml]-cikl'Olhept:imidazol-2-t(lH)-on és 40 ml aceton helyett 5 ml vizet, 4,4 g fant megnevezett cikloheptimidazolont és 10 ml ihexametilfoszforsavtriamidot használunk fel. A keletkező 50 termék 4,8 g 3-(2,i6-d:iklórfenil)-5-metil-4-izoxf<zohlpeniicilliin-nátriiumsó-mono'hidrát. 7. példa: 5g A 6. példát követjük, de 10 ml hexametilfoszforsaivtriamid helyett 30 ml izoipropanol és 2 ml hexametilfoszforsavtriamid elegyét használjuk. A keletkező termék 4,8 g 3-p,6-diklórfenil)-5^metil-4-izo'Xazolilpanicillin-nátrium,S'ó-monofaidrát. 8. példái: A 6. példát követjük, de az l-i[3-<(2,6-diklór-65 fenil)-.5-metilizoxazolil-4-karboinil]-iciklahept-3
