160169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás finomeloszlású klóramfenikol-palmitát tartalmú készítmény előállítására

3 160169 4 A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a tetszés szerinti módszerrel gyártott CPP-t és megfelelő mennyiségű kazeint és/vagy gu•jniarábikumot desztilált vízhez adjuk, adott esetben a vízhez egy szaharidet, mint cukrot és/vagy konzerválószert, mint dehidratált nátriumacetátot is adagolunk, a keveréket melegítjük és megolvasztjuk 90—100 °C-on kb. 30 perc leforgása alatt. Az olajos CPP-t élénk keverés közben szuszpendáljuk és keverés közben lehűtjük, amikor rendszerint 1 mikron alatti finomeloszlású részecskékből álló szuszpenziót kapunk. A szuszpenzióból folyékony készítményt állíthatunk elő adott esetben olyan folyékony vivőanyaggal, amely édesítőszert és illatosító anyagot is tartalmaz. A szuszpenzióból továbbá szárított szirupot vagy por alakú terméket is előállíthatunk, ha ahhoz megfelelő mennyiségű vivőanyagot adagolunk, végül liofilizáljuk, vagy porlasztó szárításnak vetjük alá. A találmány szerinti eljárásban szuszpendáló szerként használt kazein célszerűen nátriumvagy kalciumsó stb. alakjában van jelen, míg szabad kazein alkalmazása esetén a kazein-tartalom oldatot 7,0 pH-értékre állítjuk be. 1 súlyrész CPP-re számítva célszerűen 0,3—4,0 súlyrész, főként 0,45—1,8 súlyrész kazeint alkalmazunk. A szuszpendálószerként használt gumiarábikum mennyisége 1 súlyrész CPP-re számítva célszerűen 0,5—6,0 súlyrész, főként 0,9—3,6 súlyrész között lehet. Kazein és gumiarábikum keverékének felhasználása esetén 0,15—2,0 súlyrész kazeint, és 0,23—3,0 súlyrész gumiarábikumot, főként pedig 1 súlyrész CPP-re számítva 0,23—0,9 súlyrész kazeint "és 0,45—1,8 súlyrész gumiarábikumot veszünk. Jóllehet a szuszpendálószer mennyisége rendszerint megegyezik a fentiekben megadott mennyiségekkel, adott esetben az előállítási körülményektől függően a megadott határok keretein kívül is a szuszpendálószerek mennyiségét megfelelően változtathatjuk. Az eljárásban használt szaharid cukor, mannit, szorbit stb. lehet, ennek mennyiségét tetszés szerint állítjuk be. A szaharidok jelen esetben nem csupán édesítőszerként fejtik ki hatásukat a CPP-tartalmiú készítményben, hanem a kazein és/vagy gumiarábikum szuszpendáló hatását. fokozzák. A konzerválószerként használt anyagok közül a dehidratált nátriumacetátot, metilparabént, propilparabént stb. említjük és ezeknek a mennyisége a gyógyászati készítményeknél szokásos arányoknak felel meg. A konzerváló, szer hozzáadása célszerűen végezhető el a sterilező kezelés befejezése után, amikor a CPP . már finomeloszlású állapotban van. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény gyógyászati hatását az emésztő enzimmel (pankreatin) végzett hidrolízis-próbában, vérszint-próbában és a vizelettel történő kiválasztási próba keretében hasonlítjuk össze a kontrollként használt 3—4 mikron szemesefinomságúra őrölt kristályos CPP hatásával. 5 A) Emésztőenzimmel (pankreatin) végzett hidrolízispróba 0,6 g emésztőenzimet (pankreatin) 100 ml 7,0 pH-értékű foszfátos puffer oldatban feloldunk 10 és 37 °C-ra melegítjük, majd konstans 37 °C hőmérsékletű fürdőbe mártjuk 10 percig. A következő lépésben meghatározott mennyiségű (20 mg klóramfenikolnak megfelelő) 1. és 2. példa szerinti készítményt, továbbá 3—4 mik-15 ron szemcsefinomságúra őrölt, a-típusú kristályos CPP-t (kontroll) adunk a mintákhoz és azt azonnal feloldjuk a fenti emésztőenzim oldatokban. 30 perc eltelte után a mintákat a konstans hőmérsékletű fürdőből kivesszük és 20 a klóramfenikol mennyiségét kvantitative meghatározzuk automata elemzőkészülék segítségével. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk 25 össze. 1. táblázat 1. példa 2. példa szerinti termék Hidrolizált CPP mennyi-35 sége 9,6 51,7 , 45,9 A találmány szerinti eljárással előállított készítmény a kontrollhoz képest jobbnak bizo-40 nyúlt. B. összehasonlító próba a vérszint (vérszérumszint) és a vizelettel kiürített hatóanyagmennyiség meghatározására 45 6 felnőtt férfiből álló kísérleti csoportot 2 részre osztunk és az egyik résznek meghatározott mennyiségű (500 mg ^klóramfenikolnak megfelelő) 1. példa szerinti szuszpenziót, a má-50 sik résznek 3—4 mikron szemcsefinomságúra őrölt a-típusú kristályos CPP-t adunk. A beadás után 1, 2, 3, 4, 8, és 12 óra elteltével meghatározzuk a kísérleti személyeknél a hatóanyag vérszérumszintjét, majd 24 órával a 55 beadás után a vizelettel kiürített klóramfenikol teljes mennyiségét. Az eredményeket a csatolt 1. ábrán és a 2. táblázatban szemléltetjük. Az l."ábra alapján nyilvánvaló, hogy a ta-Q lálmány szerinti készítmény felülmúlja az ismert módon készített és megőrölt készítmény tulajdonságait. Hasonló eredmény állapítható meg akkor is, 65 ha az alábbi 2. táblázat adatait értékeljük. 9