160158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-androsztén-17 béta-ol bázisos éterszármazékainak előállítására
160158 8 dószer nélkül is, pl. ha a VI általános képletű amint feleslegben alkalmazzuk. A szükséges reakcióhőmérséklet kb. —30 és +160 C° közötti hőmérsékletre esik. Ha a IV általános képletű szteroidaminok alkilezéséhez a szabad alkoholokat alkalmazzuk, úgy célszerűen a szteroidamint az alkohol feleslegével Raney-Nickel jelenlétében hevítjük. A szteroidaminokat továbbá olymódon alkilezhetjük, hogy valamely aldehiddel pl. formaldehiddel, előnyösen 30—37'%-os vizes formalinnal, hangyasav jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen a szobahőmérséklet és a forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten, célszerűen kb. 100 C°-on. 100 C°-o>n kb. 4—24 órás reakcióidő szükséges. Az I általános képletű terc. aminők előállítására elvileg felhasználhatjuk az irodalomban, pl. Houben-Weyl már előbbiekben idézett kötetének 108—112 és 618—639 oldalain leírt összes alkilezési eljárást. Találmányunk értelmében az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulunk olyan az I általános képletű szteroidokhoz hasonló szteroidokból, amelyekben valahol hidrogénatomok helyett legalább egy redukálható csojport van. Így pl. a kiindulási vegyületeket az oldal-lánciban levő oxigénatomhoz vagy nitrogénatomhoz szomszédos helyzetben tartalmazhatnak egy karbonil- vagy tiokarbonilcsoportot. Az ilyen szteroid-észtert vagy tioésztert, illetve -amidot vagy -tioamidot pl. borán-nal végzett, előnyösen diborán-nal végzett kezeléssel redukálhatjuk a kívánt végtermékké. A boránt rendszerint a reakcióközegben magában állítjuk elő, pl. olymódon, hogy redukálószerként BF3 (pl. éterátja alakjában) és LiAlH4 vagy NaBH 4 keverékét alkalmazzuk. Azt is megtehetjük azonban, hogy a boránt bevezetjük a reakció-oldatba, amely célszerűen még tartalmaz további BF3 -t. A borános redukciót előnyösen valamely oldószer jelenlétében végezzük, ilyen oldószer pl. valamely éter, pl. dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilénglikol-dimetiléter; a reakció hőmérséklete kb. —30 és + 150 C° közé esik. A savamidok, amelyek a nitrogén-atomhoz képest szomszédos helyzetben karbonil-csoportot tartalmaznak — pl. a 2^andrasztén-17/ ő-iloxieoetsav, 3-(2-androsztén-17/?-iloxi)-propionsav vagy 4-(2-androsztén-17/?-iloxi)-vajsav amidjai, pl. a 17/?-dimetilammo-karbanJlmetoxi-2-androsztén; vagy a 17y5-[<«-(N-alkil-amino)-al!koxi]-2-androsztének N-acil-származékai, pl. a 17/?-[2--(N-f ormil-N-etil-amino)etoxi] -2-androsztén — komplex fémhidridekkel, különösen litiumalumínium-hidriddel redukálhatok, célszerűen inert oldószer jelenlétében pl. éterekben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, valamely glikoléterben így etilénglikol-dimetiléterben, vagy ezen oldószerek keverékeiben. A reakció hőmérséklete kb. —30 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklete, előnyösen 0— 100 C° közötti hőmérséklet. Lehetséges továbbá valamely 2,3-episzulfidot, pl. a 2a, 3a-epitio-17/?-(2-dietilamino-etoxi)-androsztánt litiumalumíniumhidriddel, előnyösen éterben vagy tetrahidrofuránban a megfelelő I 5 általános képletű 2-androsztén-származékká redukálni. A 2,3-episzulfidok redukcióját végezhetjük cinkkel és sósavval is. Ezenkívül az alapul szolgáló 3-keton tienoléterét, pl. a 3-benzilmerkapto-17) 8-(2-dietilaminoetox')-2-androsztént 10 több órás, acetonos közegben végzett Raney-nikkeles forralással az I általános képletű 2--androszténné redukálhatjuk. A további kiindulási anyagul szolgáló VII ál-15 talános képletű szteroidok a 3-as helyzetben tartalmazhatnak egy klór-, bróm vagy jód-atomot vagy egy szabad OH-csoportot, vagy az OH-csoport reakcióképes származékát. A hidroxil-csoport reakcióképes Származéka pl. lehet észter-20 -csoport vagy könnyen lehasítható éter-csoport (acetál-szerű éter-csoport), pl. tetrahidropiraniléter-csoport. Az észterek közül előnyben részesítjük az eliminálási reakcióhoz az alapul szolgáló 17-szubsztitulált androsztán-3-ol-ok szul-25 fonsavésztereit (a szulfonsav-csoport előnyösen 1—10 szénatomos), pl a metánszulfonátokat, etánszulfonátokat, benzolszulfonátokat és különösien a p-toluol-szulfonátokat; de alkalmasak a karbonsavészterek is (ahol a karbonsavészter-30 csoport előnyösen 1—18, különösen 1—7 szénatomos), pl. a formiátok, acetátok, propionátok vagy benzoátok, továbbá a xantogenátok és karbonátok. 35 Egy 2(3)-helyzetű kettőskötés bevezetése HZ lehasítása közben végezhető 0 és 300 C° között, előnyösen 2 és 200 C° közötti hőmérsékleten. Habár a lehasítást már az egyszerű hevítés is előidézheti (pl. a 3-xantogenátok, 3-karbo-40 nátok vagy 3-benzoátok esetében), mégis célszerű olyan reagensek alkalmazása, amelyek elősegítik a lehasadást. Ilyen lehasadást elősegítő szerek — ha VII általános képletű alkoholokat \L = OH) alkalmazunk kiindulási anyagként — 45 a dehidratáló szerek pl. a savak, ill. a Lewis-savak, így a kénsav, polifoszforsav, foszforpentoxid, oxálsav, trifluorecetsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, továbbá dimetilszulfoxid, káliumhidrogénszulfát vagy jód. Ha kiindulási 50 anyagokként a VII általános képletű észtereket (Z — észterezett OH-csoport), vagy halogenideket (Z = Hal) használunk, úgy célszerűen az alábbi bázisokat adjuk hozzá a lehasadó HZ-sav megkötésére: piridin, kollidin, lutidin, kinolin, 55 N,N-dimetilanilin, trietilamin, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid. A hasadást elősegítő katalizátorok még a semlegesen reagáló sók is, pl. litiumklorid vagy a litiumbromid. A reakciót valamely oldószer jelenlétében vagy távollétében 60 is végezhetjük. Oldószerként használhatunk pl. szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket így kloroformot, széntetrakloridot, 1,2-diHóretánt, klórbenzolt; szulf oxidokat, így dimetilszulf oxidot; amidokat, 65 így dimetilformamidot. Az eliminálószer fölös-4
