160158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-androsztén-17 béta-ol bázisos éterszármazékainak előállítására
9 .160158 10 lege pl. a hozzáadott bázis is szolgálhat oldószerként. Ennek az eljárási variációnak igen előnyös foganatosítási módja a VII általános képletű 3ß-p-toluolszulfonátok (Z = /?-p-C7H7S0 2 —o—) hevítése fölös kollidinnel; e reakció befejezéséhez kb. 1—12 óra szükséges. Az I általános képletű bázist valamely savval még átalakíthatjuk a megfelelő savaddíciós sóvá. Ehhez a reakcióhoz olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag ártalmatlan sókat szolgáltatnak. E célra felhasználhatók szerves és szervetlen savak, pl. alifás, aliciklusos, aralifás, aromás, heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon- vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietileeetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsavak, banzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, y?-hidroxi-etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmonoszulfonsavak és naftalin-diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy brómhidrogénsav, foszforsavak pl. orto-foszforsav. Az I általános képletű bázisokat végül felszabadíthatjuk valamely savaddíciós sóból olymódon, hogy azt, előnyösen vizes közegben valamely erős bázissal, pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal kezeljük. Az új vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerhordozó anyagokkal öszszekeverve felhasználhatjuk az ember- vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek megfelelnek a parenterális, enterális vagy topikus felhasználásnak és amelyek nem lépnek reakcióba az új vegyületekkel, így például vizet, növényi olajokat, polietilénglikolokat, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumstearátot, talkumot, vazelint, koleszterint. A parenterális alkalmazáshoz elsősorban oldatokat használunk, előnyösen olajos, vagy vizes oldatokat," továbbá szuszpenziókat^ emulziókat vagy inplantátokat. Enterális alkalmazáshoz tablettákat, drazsékat, oldatokat, szirupokat és leveket használunk, a topikus alkalmazásra pedig kenőcsöket, krémeket vagy púdereket. A fenti készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, vagy hozzájuk adhatunk segédanyagokat, pl. konzerváló szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, puff er anyagokat, színező-, izesítőés/vagy aroma-anyagokat. Az új vegyületeket célszerűen orálisan alkalmazzuk, 2—300 mg-os adagokban. 1. példa 12,3 g 2-androsztén-17/?-ol-t feloldunk 90 ml abszolút dimetilformamidban és 120 ml abszolút toluolban és keverés közben hozzáadunk 72 ml 20%-os nátriumhidridparaffinolaj szuszpenziót (a paraffinolaj forráspontja 360 C°). 15 perc múlva hozzáadjuk 13 ml 2-diizopropilamino-etilklorid 30 ml abszlút toluolos oldatát és a reak-5 ciókeveréket 15 órát tovább kevertetjük szobahőmérsékleten. Szűrünk, a maradékot benzollal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk. A maradékot felvesszük 500 ml (40—60 C° forráspontú) petroléterben és hozzáadunk 10 100 ml sósavgázzal telített étert. A közben kicsapódó 17/?-(2-diizopropilaminoetoxi)-2-androszténhidrokloridot leszívatjuk, éterrel mossuk és acetonból átkristályosítjuk. Op.: 191—194 C°. 15 Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületek segítségével: 2-dimetilaminoetilklorid 2-dietilaminoetilklorid 20 2-(di-n-propilamino)etilklorid 2-pirrolidino-etilklorid 2-piperidino-etilklorid 2-hexametiléniminoetilklorid 2-morfolinoetilklorid 25 2-piperazinoetilklorid 3-dimetilaminopropilklorid 3-dietilaminopropilklorid 3-(di-n-propilamino)propilklorid 3-diizopropilaminopropilklorid 30 3-pirrolidinopropilklorid 3-piperidinopropilklorid 3-hexametiléniminopropilklorid 3-piperazinopropilklorid l-metil-2-dimetilammoetilklorid 35 1 -metil-2-dietilaminoetilklorid l-metil-2-morfolinoetilklorid 4-dimetilaminobutilklorid 4-dietilaminobutilklorid 2-metil-3-dimetilaminopropilklorid 40 va Sy a megfelelő bromidokkal, ill. jodidokkal a felsorolt I képletű bázisokat, ül. sóképzéssel azok sóit: 17/?-(2-dimetilaminoetoxi)-2-androsztén, hidroklorid Op.: 219—221 C° 45 17j8-(2-dietilaminoetoxi)-2-androsztén, hidroklorid Op.: 235—236 C° 17/?-[2-(di-n-propilamino)etoxi]-2-androsztén 17/?-(2-pirrolidinoetoxi)-2-androsztén 17/?-(2-piperidino-etoxi)-2-androsztén 50 * 7/5-(2-hexametiléniminoetox' )-2-androsztén, hidroklorid Op.: 200—202 C° 17/ 5-(2-morfolinoetoxi)-2-androsztén, hidroklorid Op.: 228—230 C° 17/?-(2-piperazinoetoxi)-2-androsztén 55 * 7/?-(3-dimetilaminopropoxi)-2-androsztén 17/?-(3-dietilaminopropoxi)-2-androsztén, hidroklorid Op.: 198—200 C° 17/?-(3-di-n-propilaminopropoxi)-2-androsztén 17/?-(3-diizopropilaminopropoxi)-2-androsztén . 17/?-(3-pirrolidinopropoxi)-2-andr osztén 17/?-(3-piperidinopropoxi)-2-androsztén 17/?-(3-hexametiléniminopropoxi)-2-androsztén 17/?-(3-piperazinopropoxi)-2-androsztén 17^-(l-metil-2-dimetilaminoetoxi)-2-androisztén 65 17j3-(l-metil-2-dietilaminoetoxi)-2-androsztén 5
