160148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazinamid-származékok előállítására
160148 13 14-guanidin-hidrojodidiból indulunk ki. l-(3,5-<iiamino-6-klórpirazinamido)^3~ibenzilguanidint kapunk. A termék 120—il30 °C-on elfolyósodik, 200 °C fölött megszilárdul, majd 243—246 °C-on olvad (bomlás). Elemzés C13H15CIN8O képletre: Számított %: C = 46,-60 H = 4,52 N = 33,48 Talált %: C = 46,24 H = 4,73 N = 33,47 22. példa: l-i(3,5-diamino-6Hklórpirazinamido)-3-amkioguanidin-ihidrát 100 ml izopropanolban visszafolyatás közben 0,í50 g (0,022 mól) nátriumot oldunk. Az oldathoz 5,25 g (0,024 mól) 1,3-diaminoguanidin-hidrojodidot adunk, és az elegyet 1 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 3,27 g (0,01 mól) Nn(t-butil)-3-metil-3-<(3,5-diamino^6-klórpirazinoiloxi)-akrilamidot adunk, és a rendszert 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált sárga szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,94 g (70%) terméket kapunk, amely gázfejlődés közben 185 °C fölött fokozatosan bomlik. A terméket híg sósavban oldjuk és tömény ammóniumhidroxid-oldattal ismét kicsapjuk. A kapott 1--(3,6-diamino-6-Mó,rpirazinamido)-3-aminoguanidin-ihidrát gázfejlődés közben 196—200 °C-on olvad. Elemzés CgHioGlNoO • H2 0 képletre: Számított %: C Talált •«/„.: C 25,95 H = 4,36 N 26,17 H = 4,44 N 45,40 45,87 23. példa: lH(3,l5-diamino-6-klórpirazinamido)-2y3-etilguanidin A 22. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy l,3-diaminoguanidin-'hidrojodid helyett ekvivalens mennyiségű 2-hidrazino-2-imidazolin-hidrojodidból indulunk ki. l^(3,5~diaminoJ 6-klórpirazínamido)-2,3-etilénguanidint kapunk, op.: 250—251 °C (bomlás). Elemzés CgHuCINgO képletre: Számított %: C Talált «/„.: C 35,49 H 35,36 H 4,10 4,17 A 20. vagy 22. példákban leírt eljárást megismételve olyan l-(3-anüno-5-<NR1 R 2 -'6-'h,aíopirazinamidoJ-Ä-Jl^-^-R^-R^-guanidint kapunk, ahol 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Rí, R2, R4 és R13 hidrogénatomot jelent, R;i , R11 és R12 CH3-csoportot képvisel, R5 jelentése (CH^sC-csoport és halo krómatomot jelent,. a termék olvadáspontja 305—309 °C. 66 24. példa: N-ciano-.3,5-diamino-6-klórpirazinkariboxamid 0,23 g (0,01 mól) nátrium 100 ml 'izopröpanollal képezett forró oldatához 0,50 g (0,012 mól) ciánamidot adunk, és az elegyet 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 3,27 g (0,0il mól) N-<t-butil)-3-(3,5-diaminoH6-ilílórpirazinkarboniloxi)t-kriotonamidot adunk, és további 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A sárga szilárd anyagot kiszűrjük a forró oldatból, 100 ml víziben oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk, a kivált szilárd anyagot öszszegyűjtjük és szárítjuk. 1,50 g (71%) N-ciafio^3,5-diamino-6-klórpirazinikarboxamidot kapunk, op.: >330 °'C. A terméket nitrometánból átkristályosítva tisztítjuk. Elemzés C6 H 5 C1N60 képletre: Számított %: C Talált %: C 33,89 H = 2,37 N = 39,53 33,94 H = 2,50 N — 39,48 Mint már korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus és szaluretikus szerekként használhatók. Tekintettel arra, hogy a vegyületek — bár valamennyien amid-származékok — eltérő kémiai természetűek, különböző diuretikus aktivitással rendelkeznek. E vegyületek abban különböznek a legtöbb ismert diuretikus hatóanyagtól, hogy a találmány szerint előállított termékek szelektíve elősegítik a nátriumionok elválasztását anélkül, hogy a káliumionok elválasztását növelnék. Az ismert diuretikus szerek által kiváltott káliumioncsökkenés gyakran komoly izomgyengeséget okoz. Minthogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lényegében nem csökkentik a káliumionok mennyiségét, előnyösen használhatók fel diuretikus szerekként, elsősoriban az ödéma, magas vérnyomás, és egyéb, diuretikus anyagokkar kezelhető megbetegedések területén. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállított termékeket egyéb ismert, a nátrium- és káliumionok elválasztását egyaránt elősegítő diuretikus anyagokkal együtt adjuk be, a káliumionok elválasztása jelentősen csökken, s így az ismert diuretikumok nemkívánatos mellékhatása kiküszöbölhető. A találmány szerint előállított vegyületek tehát egyéb diuretikumokkal együtt is felhasználhatók a káliumion-elválasztás csökkentésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított termékek önmagukban diuretikus és/vagy szaluretikus hatással rendelkeznek. Egyes esetekben a vegyületeket előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában használjuk fel. A találmány szerint előállított vegyületeket az ember- és állatgyógyászatban pilulák, tabletták, kapszulák, elixirek, injektálható oldatok és 7
