160129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ampicillin előállítására
13 160129 14 oldunk, az oldathoz 4 ml piridint adunk, az elegyet —5 °C-r,a hűtjük, majd 2,6 g foszforpentakloridot adunk hozzá, és az elegyet 105 percig 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakeiáelegyhez 2,4 g magnéziumkarboinátot, majd hűtés közben, -^20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 36 ml metanolt adunk, és az elegyet 5 órán át keverjük. Az elegyet 16 órán át —20 °C-on állni hagyjuk. A képződött szuszpenziót perlit (a Toko Perlite K. K. cég terméke) jelenlétében szűrjük, A szűrletet 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, keverés közben 4 ml vízzel elegyítjük, az elegy pH-ját 10%-os vizes ammóráumhidroxid-oldattal 4—5 értékre állítjuk, és az oldatot 4 órán át 0 °G és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az 1,2-diklóretános oldatot elválasztjuk, hideg vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. -3 g D-/—/-fanil-N-(2-etoxikarbonil-l-metil-vinil)-glicin-káliumsót 2 ml tetrahidrofurán és 18 ml d,2r-diklóretán elegyében szuszpendálunk, a. szuszpenzióba keverés közben, —10 9 C és —-12 °C közötti hőmérsékleten 1,18 g pivalinsavklorid 1,2-dikláretánnal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 2 órán át —7 °C és —10 CC közötti hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott elegyet —10 °C-on az első lépésiben előállított 1,2-diklóretános oldatba csepegtetjük. Az elegyet 4,5 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd 16 órán át —^20 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 2 x 40 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonat-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos maradékot 20 ml etilaeetáitbain: oldjuk, és az oldatot 500 ml n-hexánhoz adjuk. A kivált halványsárga kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. 4,78 g (70,5%) 6-[D-/—/naKa^toxikanbonil-l-metilvinil)-iaminofenilacetamidoJ-penicillánsav-3',!5'-di-terc.butil-4'-hidroxi-ibenzilésztert kapunk, op.: 98^103 °C. Elemzés C3 gH4n0 7 N3S képletre: Számított: C = 65,37%, H = 7,26%, N = 6,18%, Talált: C = 65,87%, H = 7,47%. N = 5,70%. c) 6,-8 g 6-[D-/—/-^(2-etoxikarbonil-l-metilviinil)->aminofenilacetamido]-penicillánsav-3',5'~ -di-terc.butil-4'-hidroxi-benzilésztert 340 ml acetonban oldunk, az oldathoz 0 °C-on 86 ml 0,1 n sósavoldatot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot csepegtetünk, és a 4—5 pH-értékű elegybőlaz acetont csökkentett nyo- , máson lepároljuk. Maradékként olajos anyagot tartalmazó vizes oldatot kapunk. A :vizes oldatot 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot 50 ml 3%-os vizes náriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. 5 Az etilacetátos oldatot csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten kb. 10 ml végtérfogatra bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml petrolétert adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etilaoetátban oldjuk, és 100 ml petrol-10 éterrel ismét kicsapjuk. A csapadékot kiszűrjük, 20 ml 1:3 térfogatarányú éter:petroléter eleggyel és 20 nil petroléterrel mossuk és szárítjuk. 4,3 g (75,8%) sárgás, porszerű kristályos 6-[D-/—/na-aiminofe-15 nilacetamido]-penicillánsav-i3',5'-di-terc.butil-4'-hidroxi-lbenzilésztert kapunk. 7. példa: 20 lg 6-[D-/—/-,a-aminofenilaoetamido]^p£»úcilláns av-3' ,6 '-di-ter c.butil-4'-diidroxi-benzilészter-fhidrokloridot 4 ml diklóretánban oldunk, és az oldatba keverés és jéghűtés közben 0,33 g ciklohexilamin és 2 ml diklóretán elegyét csepeg-25 tétjük. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd az oldathoz 4 ml vizet adunk, híg sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, a képződött vizes réteget elválasztjuk, és térfogatát vízzel 5 ml-re egészítjük ki. 30 A kapott oldatot nagyfeszültségű szűrőpapírelektroforézisnek vetjük alá. Egyetlen foltot kapunk, amely az ampicillinre jellemző helyen jelenik meg. A korong-módszerrel, Bacillus subtilis felhasználásával végzett kvantitatív 35 elemzés alapján az oldat 106 mg/ml aimpicillint tartalmaz, összhozam: 530 mg (92%). 8. példa: 40 10 g 6-[D-/—/-ta-aminofenilacetaanidoj-ipenicillánsav-3',5'-di-terc,butil-4'ihidroxi-benzilészter-ihidrokloridot 10 g diklóretánban oldunk, és az oldatba keverés és jéghűtés közben 2,5 g di-45 etilamin és 20 ml diklóretán elegyét csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át 0 °C-oxi keverjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 2 értékre állítjuk, a vizes rétéget elválasztjuk, és térfogatát 50 ml-re egészítjük ki víz-50 zel. A kapott oldatot nagyfeszültségű szűrőpapírelektroforézisneíc vetjük alá. Egyetlen foltot kapunk, amely az ampicillinre jellemző helyzetben jelenik meg. A korong-módszerrel, Ba-55 cillus subtilis segítségével végzett kvantitatív elemzés alapján az oldat 110 mg/ml ampicillint • tartalmaz, összhozam: 5,5 g (95%). A vizes oldat pH-ját híg vizes ammóníumrúdroxid-oldattal 4,S értékre állítjuk, és az ele-6o gyet jégszekrénybe helyezzük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk és szárítjuk. Fehér, tűkristályos, 201—203 °C-on bomlás közben olvadó ampicillin-trihidrátot kapunk. 65 (ia)20 D = -fi256° (c = 1, vízben). 7
