160129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ampicillin előállítására
11 d) 7,2 g 6-[D-/—/-a-N-(o-nitrofeniltio)-aminofenilaoetamido]-penicillánsarv-3',5'-di-terc.butil-4'-hidroxi-benzilésztert • 360 ml acetonban oldunk, az oldafhoz 90 ml 0,1 n sóeavoldatot adunk, az elegyet összerázzuk, és 20 órán át jégszekrényben tartjuk. A reakcióelegy pH-^értéke 5%~os vizes nátriumhidrogénikarbonát-oldattal beállítjuk, az acetont csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten lépároljuk, és az olajos anyagot tartalmazó vizes réteget 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az etilacetátos oldatot csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten 15 ml végtérfogatra bepároljuk, és a maradékhoz 150 ml petrolétert adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etilacetátban oldjuk, és 100 ml petroléterrel ismét kicsapjuk. A kristályos terméket kiszűrjük, 20 ml 1:3 térfogatarányú éter rpetroléter elegygyel és 20 ml petroléterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,1 g (72,2%) 6-[D-/—/^a-amino-fenilaoetamido]-rpenicillánsav-3',5'-di-terc.butil-4'-hidroxi-benzilésztert kapunk. Elemzés CsiEUiN.-jQ-yS képletre: Számított: C = 65,58%, H = 7j2S%, N = 7,40% Talált: C = 65,92%, H = 7,59%, N = 7,05%. 5. példa: 35 a) 93 g benzilpenicillin-káliumot 930 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 10 g 2,6-di-terc.butiWlenolt és 25 g káliumhidrogénkarbonátot adunk. A szuszpenziót —40 °C és —15 °C közötti hőmérsékletre 40 hűtjük, és keverés közben, 5 óra alatt 88 g 3,5--di-terc.butil-4-ihidroxi-benzilkloridot csepegtetünk hozzá. A beadagolás után az elegyet 1 órán át —10 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet a 4. példában 45 leírt módon feldolgozzuk. 118 g (85%) -benzilpenicillin-3',5'-di-terc.lbutiW-ihidroxi-benzilésztert kapunk, op.: 100—-102 °C. ()a)20D = +211° (c =1, etanolban). b) 5,51 g benzil-penicillm-3',ö'-di-terc.butil-4'- 50 -hidroxi-benzilésztert 100 ml diklóretánban oldunk, az oldathoz 4 ml piridint adunk, majd az elegyet 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 2,5 g foszforpentakloridot adunk, és 1,5 órán át a beadagolás hőmérsék- 55 létén keverjük. Az elegyhez 2,8 g kalciumkarbonátot, majd hűtés közben, —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 40 ml metanolt adunk, az elegyet 6° 5 órán át keverjük, majd 48 órán át ugyanazon a hőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött szuszpenzióhoz hűtés közben, —30 °.C és —40 °C közötti hőmérsékleten 1 ml piridint adunk, f j 12 majd az elegybe 2 óra alatt, keverés közben 4,4 g D-/—/-4-fenil-2,ö-oxazolidin-dion 50 ml diklóretánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet további 5 órán át —30 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át —15 °C és.—20 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet perlit (a Toko Perlite K. K. cég terméke) jelenlétében szűrjük, a perlitet 20 ml diklóretánnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és 0 °C-on ICO ml vízzel elegyítjük. Az elegy pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal 5 értékre állítjuk, 50 percig 0 °C-on keverjük, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget hűtés közben 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 100 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 x 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulf át fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 7,9 g halványbarna, olajos maradékot 50 ml petroléterben oldjuk, a kismennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrlethez 10O ml petrolétert adunk, és az elegyet néhány órán át hideg helyen állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és kevés petroléterrel mossuk. 3,64 g (64,3%) 6-[D-/—/-(a-aminofemlacetamido]-penicillánsav-3',5'-di-terc.butü-4'-hidroxi-foenzilésztert kapunk, op.: 155—159 °C (bomlás). 6. példa: a) 20 g benzilpenicillin-káliumsót 60 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 4 ml piridint adunk. A szuszpenziót 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és a szuszpenzióban nitrogénáromiban, sötét helyen, keverés közben, 1 óra alatt 16,6 g 3,5-di-terc.butil-4-hidroxibenzilbrpmid 40 ml dimetilformamiddal készített elegyét csepegtetjük. Az elegyet 6 órán át nitrogénáramban, a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd lezárjuk, és éjszakán át hideg helyen állni hagyjuk. A reakcióelegyet kb. 500 g jeges vízre öntjük* az elegyhez 500 ml étert adunk, alaposan összerázzuk, és az éter es réteget elválasztjuk. Az éteres oldatot 200 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 200 ml vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az étert lepároljuk, az olajos maradékból petroléteres extrakcióval elválasztjuk a bisz-(3,4--di-terc.butil~4-ihidroxifenil)-etán mellékterméket, majd a maradékot 50 ml éterben oldjuk. Az oldatot 250 ml petroléterrel elegyítjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot petroléterrel mossuk és szárítjuk. 23,5 g (79,4 %) halványsárga, por alakú benzilpenicillm-3',-5'-di-terc.butü-4'-todroxi-ben2ilész:tert kapunk, op.: 69—71 °C. b) 5,51 g benzilpenicülin-S'yS'-di-terc.butiW-hidroxi-benzilésztert 80 ml , 1,2-diklóretánban «
