160129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ampicillin előállítására
9 160129 10 éterrel elegyítjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés éterrel mossuk és szárítjuk. 24,4 s? (80,6%) 6-aminopenicillánsav-3',ö'-di-terc.butiL-4'-hidroxi-benzilészter-p-toluolszulfoniátot kapunk. A terméket diklóretán és éter elegyéből átkristályosítjuk. 146—148 °C-on bomlás közben olvadó, fehér, tű alakú kristályokat kapunk. ((ö) 20 D = +125,7° (c = 1, etanolban). Elemzés CsoKaC^N^ képletre: Számított: C = 59,38%, H = 6,98%, N' = 4,62%, S = 10,57% Talált: C •= 59,15%, H = 7,06%, N = 4,i55%, S = 10,63%. b) 12,3 g 6-am:inopemeillánsav-3',5'-di-terc.butil-4'-Mdroxi-benzil észter -p-toluolszulfonátot 120 ml toluol és 30 ml dimetilformamid elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziéhoz keverés és hűtés közben, —10 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten 2,78 ml trietilamint adunk. Az átlátszó oldatot keverjük, és jéghűtés közben váltakozva 4,6 g. a-f enilglieükloridHrúdroiklorid 10 ml toluollal készített oldatát és 3,08 ml trietilamint adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A toluolos réteget elválasztjuk a vizes rétegtől. A vizes oldatot 2x50 ml toluollal extraháljuk. A toluolos oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A toluolos oldatot csökkenteti nyomáson, alacsony hőmérsékleten kb. 50 ml végtérfogatra bepároljuk, és a maradékhoz 50 m, ligroint adunk. Kristályok válnak ki. Az elegyet néhány órán át hűtés közben keverjük, majd a kristályokat kiszűrjük, kevés ligroinnal mossuk és szárítjuk. 11,7 g (95%) 6-[D-/—f-ta--aminofenilaeetamido]-jpenicillánsav-3' ,5 '-di-terc.JbutiW%hidroxi-benzilészter-hi>drokloridot kapumk. A terméket toluol és lignoin elegyéből átkristályosítjuk. 145—147 °C-on olvadó fehér port kapunk. («)?oD = +144,1° (c = 0,222, etanolban). 4. példa: a) 37,2 g benzilpenicillán-káliumot 400 ml diirietilformamidhan szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 31 g 3,5-di-terc.butil-4-ihidpoxi-benzilbromidot adunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyihez 1 liter vizet és 1 liter étert adunk, alaposan összerázzuk, és az éteres réteget elkülönítjük. Az éteres oldatot 300 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 300 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. -Az étert lepároljuk, és az olajos maradékot nehézbenzinnel extraháljuk. Bisz-.(3j5-di-terc.butil-4-hidroxi-fenil)~etán mellékterméket kapunk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk, és az oldatot '500 ml petroléterrel elegyítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. A kristályokat petroléterrel mossuk és szárítjuk. 36 g (64%) halványsárga, porszerű, 76— g 81 °C-on olvadó bnzilpenicillin-3',S'-di-terc.butil-4'^hidroxi-jbenzilésztert kapunk. b) 5,51 g benzilpenicillin-3',5'-di-terc.butil-4'-hidroxi-benzilésztert 80 ml di 1,,2-diklóretanban oldunk, az oldathoz 4 ml piridint adunk. ,0 és az elegyet 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 2,5 g foszforpentakloridot adunk, és a kapott elegyet 1,5 órán át 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2,4 g magnéziumkarbonátot, majd ,5 hűtés közben, —«20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 40 ml metanolt adunk, és az elegyet 6 órán át keverjük. Az elegyet ezután 17 órán át —20 °C-on állni hagyjuk. A kapott szuszpenziót perlit (Toko Per lite K. „0 K. oég terméke) jelenlétében szűrjük, és a szűrletét 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A szűrlethez keverés köziben 5 ml vizet adunk, majd az elegy pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal 4—5 értékre állítjuk. A kapott 25 oldatot 3,5 órán át 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután a diklóretános réteget elkulomtjuí, hideg vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd a diklóretános oldat ,n 1/4-ét csökkentett nyomáson, alacsony hornersékleten bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml éterben oldjuk, az éteres oldathoz 0,5 p-toluolszulfonsavat adunk, majd a p-toluolszulfonsav után az elegybe 100 ml petrolétert töltünk. 1,18 g 6-ami,nopenieillánsav-3',5'-.di-terc.bu-35 til-4 , -hidroxi-^banz.ilészter-p-'toluolszulfonátot kapunk, op.: 130—132 °C. c) A diklóretános oldat maradékát 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, az elegybe ke-40 verés közben 2,28 g D-/—/-NH(nitrofeniltio)-fenilglicint áldunk, majd az elegyhez 1,55 g N,N-diciklAexilkarbodiimidet adunk, és 5 órán at 0 °C és — 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyet 16 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, 45 a kivált N,N-dieiklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet 2x30 ml 5%-os vizes nátriumhidTO-génkarbonát-oldattal, majd vízzel^ mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. 50 A szárított oldatott csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 30 ml metilacetátban oldjuk és az oldathoz 500 ml n-hexánt adunk. A kivált sárga kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. 3,9 g (72,4%) 6-55 _p_/_^/,or-N-(o-nitrofeniltio)-aminofenilacetamido]-T>anicillánsiav-3',5'-di-terc,butil-4'-hidroxi-benzilésztert kapunk, op.: 103—105 'C (bomlás). IR v £!* cm-i == 1785 (/Maktám), 1740 (ész-60 ter), 1675 (CONH) Elemzés C3 7H 44 0 7 N4S2 képletre: Számított: N = 7,77% 65 Talált: N = 7,45%
