160106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos pirrol-származékok előállítására

160106 9 10 vagy aoetilesQpoftot vagy egy rövidszénláncú álkoxikarlbonil<:s oportet jeianit, amelyeik egyúttal a hatodik eljárásválftozatnál (felhasznált (VIII) általános képletű kiinduló anyagaikként alkalmazhatók. A (IX) általános képletű kiinduló anyagokhoz például az (I) általános képletű vegyületek előállítására megadott második eljárásváltozathoz hasonló módon jutunk, ha a (IV) általános képletű vegyületek helyett benzilamint, Nnmetil-benzilamint, N-etil-benzilamint vagy dibenzilamirat használunk, vagy az első eljárásváltozathoz hasonlóan, ha a (II) általános képletű aimidok helyett a megfelelő, hasonló módon előállítiható N-banzil- vágy N,N-dibenzilamidokat alkalmazzuk. A (X) általános képletű kiinduló anyagok közül egyesek K. Kindler és K. Schrader, Arch. Pharmazie 283, 184 (1060) álltai leírt és továbbiak pl. ismert vegyületekhez hasonlóan, valamint a később ismertetendő eljárások szerint állíthatók elő. Mint már emlitettük a nyolcadik eljárásváltozathoz hasonló gyűrűzárás néhány más eljórásváltozat kiinduló anyagai, valamint ilyen kiinduló anyagok készítésiére szolgáló termékek előállításánál is alkalmazható. Így például feniletilhalogenidek, '^-alkil-feniletil-ihalogenidek, valamint N-feniletil-aoetamidok, N-i{ia-alkilfeniletil)-iaeetamidok, N-alkil-N-femletil-acataimidok és N-alkil-N-(«-alkilfeniletil)-acetamidok, amelyekben N- és a-alkilcsoportok, meül- vagy etilcsoportok, megfelelő p-nitro-vegyületekké nitrálhatók, amelyek például ónnal és sósavval a megfelelő aminovagyületekké redukálhatok, amelyekből gyűrűzárás útján a nyolcadik eljárásváltozathöz hasonlóan a (III) általános képletű alkoholok reakcióképes észterei, azaz halogenidjiei, illetve A szubsztituensként két hidrogénatomot és R3' szubsztituensként acetü-csoportot tartalmazó amidok, amelyek egyúttal a (VIII) általános képletű kiinduló anyagokat is képviselik, kaphatók. Amennyiben feniletil-faalogerúdek és /?-alkil-feniletilhalogenidek előbb említett p-nitro-származékait először (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk és csak azután redukáljuk a nitro-csoportot, akkor a nyolcadik eljárásváltozatnál felhasznált (X) általános képletű kiinduló anyagokhoz jutunk. Továbbá az (V) általános képletű nitrilekhez például úgy is eljuthatunk, hogy p-nitro-klórbenzolt adott esetben metil- vagy etilszubsztituált ciáneoetsavalkilészterekkel vagy 2,4-dikMr-mtrobenzolt 2--ciano-propionsav-alkilészterekkel alkálialkoholátok segítségével kondenzálunk, azután a kondenzációs termékeket ekvimoláris mennyiségű alkanolos vizes alkálihidroxid-oldatokkal hidrolizáljuk, a kapott ciáneoetsavakat 2-(p-nitro-fenil)^alkánsavnitrilakké, illetve 3-tklór-4-nitro-hidratropanitrillé dekarboxilezzük, ezekben a nitrüekben a nitro-csoportot amino-csoporttá redukáljuk, pl. ismét ónnal és sósavval, és végül a kapott p-amino-vegyületeket ismét a nyol-10 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 80 65 cadik eljárássváltozathöz hasonlóan a megfelelő p-i(l-'pirrolil)-vegyületekké alakítjuk. A (VII) általános képletű kiinduló anyagokat úgy kapjuk, hogy a polimer p-<aminoberizaldehidet vagy a 4-amino-3-klórbénzaldehidet a nyolcadik eljárásváltozathoz hasonlóan a p-(i-pirrolil)-benzaldehiddé, illetve a 3-klór-4-(.lpirrolil)-benzaldehiddé átalakítjuk és ezeket az aldehideket nitrometánnal reagáltatjuk, például úgy, hogy ammóniumacetát vagy nátriumaoetát jelenlétében jégecetben főzzük. A szükséges aldehidek a megfelelően helyettesített benzoesavakiból is előállíthatók, így például a p-(l-pirrolil)-benzaldehid az N,N-etüén-p~(l^pirrolil)-benzamidon keresztül. Kívánt esetben a találmány szerinti eljárásváltozatok útján előállított (I) általános képletű új bázisos pirrolnszármazékok ezt követően szokásos módon szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sóikká alakíthatók. Így például valamely (I) általános képletű vegyület egy szerves oldószerrel, mint aceton, metanol, etanol, diöxán, tetrahidrofiurán vogy dietiléter, készített oldatát a sókomponensként kívánt savval vagy ennek oldatával kezelünk és a közvetlenül vagy egy második szerves folyadék, mint például dietiléternek metanolhoz vagy acetonhoz való, hozzáadása folytán kivált sót elkülönítjük. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való felhasználásra a szabad bázisok helyett kívánt esetben és különösen oldatokban előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sóik használhatók, azaz olyan savakkal alkotott sók- amelyek anionjai a szóbajövő adagolásnál semmilyen vagy kívánt saját gyógyászati hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzéshez például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, '/khidroxi-efcánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, aszkortónsav, szalicilsav, mandulasav, embonsav vagy az 1,5-naftalindiszulfonsav alkalmazható. Az ((I) 'általános képlertű új, bázisos pirrolszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható savas addiciós sóik, mint az előzőekben említettük, perorálisan rektálisan vagy parenterálisan adhatók be. A napi adagok emlősállatoknál, a testsúlyra számítva, 1 mg/kg és 1ÖÖ mg/kg között mozognak. Alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák hatóanyagként előnyösen 6—600 mg-ot tartalmaznak az (1) általános képletű vegyületekből vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóiból. A perorális beadásra szolgáló adagolási egységekben a hatóanyagtartalom előnyösen 10% és 90% között mozog. Ilyen adagolási egységek előállításához a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint laktőz, szacharóz, szorbit, mannit; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményílő 5