160106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos pirrol-származékok előállítására
3 160106 4 2%-os gumiarafoikumban orálisan adagoljuk. A kísérleti állatok "testhőmérsékletét 3 óra alatt óránként rektálisan mérjük és a legmagasabb, valamint a legalacsonyabb hőmérsékletkülönbséget megállapítjuk. Az (I) általános képletű új, bázisos pirrolszármazékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savas addíciós sói orálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerek hatóanyagaiként különböző betegek könnyebb és közepes fokú fájdalmainak enyhítésére és megszüntetésére, továbbá reumatikus, artritikus és más gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű új vegyületek és savas addíciós sóik előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben A oxo-gyököt jelent és egyidejűleg R3 ' az (I) képletnél R3-ra megadott meghatározásának felel meg, vagy A két hidrogénatomot és egyidejűleg R3 ' acetilgyököt, formilgyököt vagy egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil^csoportot képvisel, míg Rí, R2 és R4 szufosztifcuensek az (I) képletnél mégadott jelentéssel rendelkeznek — egy komplex hidriddel redukálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek redukciója például litiumalumíniumhidrid vagy diiborán segítségével valamely éterszerű oldószerben, mint dietiléter, tetrahidrofurán, dibutiléter, etilénglikoldimetiléter (1,2-dimetoxietán) vagy dietilénglikoldimetiléter, vagy bisz-(2-metoxietil)-nátriumdihidrogén-alumináttal benzolban vagy toluolban, körülbelül 0° és 100° közötti hőmérsékleten, illetve a felhasznált oldószer forráspontján megy végbe. A diboránt előzőleg vagy elkülönítve a redukció folyamán állítjuk elő és vezetjük be a reakcióelegybe vagy in situ, például nátrium- vagy káliumbórhidridből és bórtrifluorid-éterátból képezzük. Az eddig még nem ismert (II) általános képletű kiinduló anyagok előállítását a későbbiekben ismertetjük. Egy második eljórásváltozat szerint úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket és ezek savas addíciós sóit, hogy egy (III) általános képletű alkohol reakcióképes észterét (IV) általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben Rí, R2, R3 és R 4 jelentése megegyezik az (I) képletnél adott meghatározás szerintivel — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval addiciós sóvá .alakítjuk. A (III) általános képletű alkoholok reakcióképes észtereiként alkalmasak például halogénhidrogénsav-észterek, különösen bromidok, továbbá kloridok vagy jodidok, valamint szulfonsavészterek, különösen arénszulfonsavészterek vagy alkánszulfonsavészterek, mint a p-toluolszulfonsavészter, illetve a metánszulf onsavészter. A reakciót előnyösen egy alkalmas szerves közegben, például aromás szénhidro-5 génben, mint benzol, toluol vagy xilol, egy rövidszénláncú alkanolban vagy egy más hidroxivegyületben, mint metanol, etanol, n-butanol, 2-metoxietanol, egy ketonban, mint aceton vagy 2-butanon, vagy egy éterszerű folyadékban, 10 mint dibutiléter, etilénglikol- vagy dietilénglikol-dimetiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán és/ /vagy az átalakítandó (IV) általános képletű .. vegyület feleslegében hajtjuk végre. Az átalakítandó (IV) általános képletű vegyület feles-15 lege egyidejűleg savmegkötő szerként is szolgálhat, de ilyen szerekként tercier szerves bázisokat, mint például diizopropiletilamin, piridin vagy szimmetrikus kollidin, vagy szervetlen bázisos anyagok, mint például káliumkar-20 bonát is, alkalmazhatunk. A reakció szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten egészen körülbelül 180°-ig, előnyösen körülbelül 90° és 130° között és szükség esetén zárt edényben megy végbe. A (III) általános kép-25 létű alkoholok és reakcióképes észtereik maguk is új vegyületek, amelyek előállítását a későbbiekben ismertetjük. Egy harmadik eljárásváltozat szerint olyan 30 (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R 4 hidrogénatomot jelent, és e vegyületek savas addiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű nitrilt — ebben a képletben Rj és R2 jelentése megegyezik az (I) kép-35 létnél adott meghatározás szerintivel — redukálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk. A redukciót például hidrogénnel egy redukciót elősegítő 40 katalizátor, mint például Raney-nikkel jelenlétében, valamely szerves oldószerben, mint például metanol, megnövelt hőmérsékleten és nyomáson, például 50—100°-on és körülbelül 1O.0—.200 atmoszféra nyomáson, és előnyösen 45 ammónia jelenlétében, vagy egy komplex hidrid, mint például diboránnal tetrahidrofuránban, végezzük. Az (V) általános képletű nitrilek közül a [p-<l-pirroUl)^fe:nil]-aoetonitril az 1,543.100-as számú francia szabadalmi leírásban van le-50 írva. További nitrilek hasonló módon állíthatók elő. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R 4 hidrogénatomot jelent és e 55 vegyületek savas addiciós sóit egy negyedik eljárásváltozat szerint úgy is előállíthatunk, hogy egy (VI) általános képletű, N-helyettesített ftálimidet — e képletben Rx és R 2 az *(I) képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek — hidrozinnal átalakítunk, a reakcióterméket savval kezeljük és kívánt esetben a felszabadított (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval addiciós sóvá alakítjuk. Így például egy (VI) általános képletű 65 vegyületet először néhány óra hosszat forral-2
