160105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán- és benzotiofén-2-karbonsavak előállítására

160105 szerves bázisok feleslege vagy az említett oldószerek elegyei jöhetnek tekintetbe. A reakciót körülbelül 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forrpontjának megfelelő hőmér- 5 sékleten folytatjuk le. A (II) általános képletű kiindulóanyagok előállítása pl. oly módon történhet, hogy valamely (IIb) általános képletű vegyületet — ahol X, Y, Zi és Z2 jelentése megegyezik az (I) álta- 10 lános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely diklórmetil-alkiléterrel konden* • zálunk, oldószerben, Friedel—Cr,afts-<katalizátor jelenlétében. így pl. diklórmetil-metilétert nitrobenziollal, mint oldószerrel, alumíniumklorid. ^5 mint katalizátor jelenlétében alkalmazhatunk ebben az eljárásban. Az irodalomban már leírt (IIb) általános képletű vegyület a 2,3-dmidro-6-metoxi-ibenzofurán-i2-karbons,av; vö. W. Will és P. Beck, Ghein. Zo Ber. 19, 1783 (1886). További (IIb) típusú vegyületek analóg módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás másik változata értelmében az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IV) 25 általános képletű vegyületet — e képletben R3

legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, X, Y, Zi, Z2, Rí és í?2 jelentése megegyezik az 30 (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — hidrolizálunk, és kívánt esetben a kapott karbonsavat valamely szervetlen vagy szerves bá- 35 zissal képezett addíciós sóvá alakítjuk át. Az R3

rövidszénláncú alkilcsoport elsősorban metil- vagy etil-csoport, továbbá pl. propil-, izopropil-, butil-, szek.butil- vagy terc.butil-csoport lehet. .. A hidrolízis savas vagy alkalikus közegben, körülbelül .20—130 °C, előnyösen az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten folytatható le. Dolgozhatunk pl. híg sósavban vagy jégecet és tömény sósav esetleg vízzel hígított 5 elegyében; lefolytatható továbbá a hidrolízis álkamolos vagy vizes-nalkanolos alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-oldatakban vagy a megfelelő karbonát-oldatokban is. Az (I) általános képletű savak alkálifém-, illetve alkáliföldfém-nsőinak oldatából, amelyet az alkalikus közegben lefolytatott hidrolízis termékeként kapunk, a tiszta alkálifém-, illetve alkáliföldfém-sót az oldat bepárlása és a maradék átkristályosítása útján nyerhetjük ki; eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a karbonsavat valamely sav segítségével felszabadítjuk, majd kívánt esetben-a kapott karbonsavat ismét valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémsóvá alakítjuk át. A (IV) általános képletű kiindulóanyagok pl. a fentebb már említett (II) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő. E vegyületeket pl. valamely rövidszénláncú alkanollal, mint etanollal, tömény kénsavlban a meg- 65 5& 60 felelő karbonsav-észterré, pl. etilészterré > alakítjuk; ezt az észtert azután a találmány szerinti eljárás elsőnek ismertetett változatához hasonló módon alakítjuk át a kívánt (IV) általános képletű kiindulóanyaggá, A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói a gyógyászatban elsősorban orális úton kerülhetnek beadásra. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók képzésére szervetlen vagy szerves bázisok, pl. alkálifém-: vagy alkáliiföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, továbbá tr;etanolamin vagy kolin alkalmazhatók. Az új vegyületek napi adagjai melegvérű állatok esetében 1 mg/kg és 50 mg/kg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazséik vagy tabletták, előnyösen 5—100 mg mennyiségben tartalmazhatják a találmány szerint előállított hatóanyagot; a hatóanyagkoncentráció az ilyen, készítményekben előnyösen 20% és 90i% között lehet. Az említett adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mainnittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kuikoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrus velő-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglilkolok hozzáadásával; az így kapott keveréket tablettákká vagy drazsémiagdkká sajtoljuk. Ez utóbbiakat pl. tömény cukoroldaitokkal vonhatjuk be, amelyek pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidpt is tartalmazz hatnak. Alkalmazhatunk a drazsék bevonására valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is. A bevonósze^ rekhez színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-mennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységeikiként zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint lágy, zselatinból és lágyítószerből, pl. glicerinből készült zárt kapszulák is készíthetők. Az előbbiek a hatóanyagot célszerűen szemcsézett alakban tartalmazzák, simítószerék, mint talikum vagy magnéziumsztearát és adott esetben stabilizátorok, mint nátrium-metabiszulfit vagy aszkorbinsav kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyag célszerűen valamely erre alkalmas folyadékban, pl. folyékony polietilénglilkolban oldott vagy szuszpendált alakban lehet; stabilizátorokat az ilyen készítmények is tartalmazhatnak. A tabletták, drazsék és kapszulák előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: . a) 1000 g 2,3-dih:idro-5-(2-acetil-3-oxo-l-butenil)-6,7-dimetil--benzofurán-2-karbonsavat 550 g tejcukorral és 292 g burgonyalkeményítővel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megsaárítás után a szemcsés u