160105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán- és benzotiofén-2-karbonsavak előállítására
5 anyaghoz 60 g burgonyakeményítőt, 60. g talkujnot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk és a keverékből 10 000 db egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tablettáikon kívánt esetben oisztóhornyokat is kiképezhetünk a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. . ..-.-b). 1000 g 2,3-dihidro-5-(2-acetil-3-oxo-l-buter ml)-6,7-dimetil-benzofurán-2rkarbonsav, 379 g tejcukor és vízben oldott 6 g zselatin felhasznál lásával a szokásos módon szemcsés készítményt állítunk elő, ehhez megszárítás után 10 g kolloid szilíciumdioxidot, 40 g talkumot, 60 g burgonyákéin ényí tőt és 5 g magnéziumsztearátot keverünk, majd a keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. E drazsémagokat azután egy 533,5 g kristályos répacukor, 20 g sellaík, 75 g aráíbmézga, 250 g talkum, 20 g kolloid szilíciumdioxid és 1,5 g színezék felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be és az így bevont drazsékat megszárítjuk. A kapott drazsék sgyen^ kénti súlya 240 mg, hatáanyagtartalma 100 mg. c) 1000 db, egyenként 1Ö0 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 100 g 2,3-dihidro-5-(2-Hacetil-3-oxo-l-butenil)-6,7-dmietil-benzofurán-2-karbonsiavat összekeverünk 9,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztearáttal, majd ezt a keveréket egy alkalmas szitán (pl. áz V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti IV finomságú szitán) átszitáljuk és egyenletesen letöltjük O nagyságú zselatin-kapszulákba. A tablettáik, kapszulák és drazsék hatóanyagaként pl. az alábbi vegyületek azonos mennyiségeit is felhasználhatjuk a fent leírt eljárások során: 2,3-dihidro-5-(2-acetil-3-oxo-l-butenil)-6-klór-<benzo[b] tiof én-2-ikarbonsav, 2,3-dÍ!hidro-5-(2-acetil-3-oxo-l-butenil)-6-metil-benzo'furán-2-ka'rboinsav. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, tehát az (I) általános kéoletű új vegyületek előállítási eljárásának részleteit, .valamint az eddig az irodalomban nem ismertetett közbenső termékek előállítási módját közelebbről az!alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincs ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa; ; a) 2,0 g 2,3-dihidro-5-formil-6,7-dime'til-benzofurán-2-fcarbonsav, 35 ml toluol, 13 ml jéigecet, 2.0 g aoetilaicetoin és 0,5 ml piperidin elegyét 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Ennek során a reakció folyamán képződő vizet azeotróp desztilláció útján ledeszitilláljuk a reafccióelagyből. A reaikcióelegyet azután lehűtjük, 100 ml étert adunk hozzá, az éteres oldatot 50 ml n sósavoldattal, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 6 benzolból átkristályosítjuk:; az így kapott tiszta 2,3-dihidro^5-(2-acetil-3-oxo-l-butenil)-6,7-diiin!etil-benzofurán-2-karbonsiav 132—l:34°-on olvad. Hozam 0,9 g, az elméleti mennyiség 30%-a. 5 A fenti eljárás során kiindulóanyagként: felhasználásira kerülő 2,3-di'hidTO-5-formil-6,7-cumetil-benzofurán-2-karbonsaiv előállítása az alábbi módon történik. b) 45,0 g 2,3-dimetilfenolt és 50,0 g alma-: 10 savat porítunk és alaposan összekeverünk egymással. Az elegyet 100 ml tömény Jsénsav hozzáadásával, keverés közben lassan felmelegítjük, olyan ütemben, hogy 30 perc múlva a reakcióhőmérséklet 130° legyen. Az oldatot további 30 15 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten, majd 1 kg jégre öntjük és a képződött szuszpenziót 30 percig keverjük. A kivált kristályokat leszi vatással szűrjük és etanolból átkristályosítjük. Ily módon 7,8-dimetil-kumarint kapunk, amely 20 128-— 130°-on olvad. • c) 34,8 g fenti módon kapott ;7,8-dimietil-kumarint 60 ml klaroformban oldunk. Az oldata hoz keverés közben és időnként jéggel történő' hűtés közben hozzácsepagtetjük 32,5 g bróm 20 ml kloroformmal készített oldatát, ügyelve, hogy a reakcióhőmérséldet 20° és" 25° között maradjon. Az elegyet szobahőmérsékleten további 20 percig keverjük, majd a kloroformot vákuumban teljesen elpárologtatjuk. A maradékot részletekiben hozzáadjuk 90,0 g káliumhidroxid 300 ml etanollal készített szuszpenziójához és a reakciclhőmérsékleteit jéghűtés segítségével 30° és 40° között tartjuk. Ezután az elegyet 40° hőmérsékleten további 30 percig, majd 80° hőmérsékleten ismét 30 percig keverjük, 3 végül beleöntjük 2 liter jeges vízbe. A vizes alkalikus oldatot 400—400 ml éterrel kétszer mossuk, majd tömény sósavval 2—3 pH-értékre állítjuk és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten V2 óra hosszat keverjük. A levált kris-40 tályokat leszívatással szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 6,7-dimetil-benzofurán-2-karbonsav 237—239°-on olvad. d) 37,8 g c) alatti módon kapott karbonsavat feloldunk 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban, majd az oldatot jégfürdőben 5° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 500,0 g 5%-os nátrium-amalgámöt .adunk hozzá, 2 óra múlva a reakcióelegyet kiemeljük a jégfürdőből és 24 óra hosszat 20° hőmérsékleten hagyjuk állni. A higanyt ezután elválasztjuk az oldattól, áz oldatot leszűrjük és: a szűrletet tömény sósavval 1 pH-értékre állítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, .300 ml vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 2,3-dihidm-6,7-di-55 metil-benzofurán-2-karbonsav etanolból történő atkristalyosítás után 182°-on olvad. e) 5,0 g d) szerinti módon kapott karbonsavat 13 ml nitroibenzolban 0° (hőmérsékletre hűtünk 60 és a lehűtött oldathoz, 0° és Í0° közötti hőmérsékleten, a légnedvesség kizárásával, részleteikben hozzáadunk 10,5 g alumíniumkloridot. Az elegyhez azután 20 perc alatt, 0° és 3° közötti 65 hőmérsékleten 4,5 g diklórmetil-imetilétert cse-3
