160104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi- és ariltioecetsav-származékok előállítására

11 hozzáadásával készített keveréket drazsé-magokká vagy tablettákká sajtoljuk. A drazsé-magokat például tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még arabmézga, talkum és/vagy titándioxid is adható; alkalmazhatunk 5 azonban bevonóanyagként valamely szerves oldászenben vagy illékony oldószerelegyben oldott lakkot is. E bevonatokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából; 10 További orális adagolási egységekként zselatinból készült összedugható kapszulák vagy zselatin és lágyítószer, mint glicerin elegyéből készült zárt kapszulák is előállíthatók. Az előb- jg biek a hatóanyagot előnyösen granulátum alakjában tartalmazzák, amelyhez símítószereket, így talkumot vagy magnéziumsztearátot -és adott esetben stabilizáló szereket, így nátriummetabiszulfitot (NaAOs) vagy aszkorlhinsavat is ad- 20 hatunk. Ezek az összedugható kapszulák töltőanyagokat, pl. kukoricakeményítőt is tartalmazhatnak. A lágy kapszulákban a hatóanyagot előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpandáit alakban alkalmazzuk. Rektális adagolás céljaira adagolási egységekként pl. végbélkúpok állíthatók elő, amelyek a hatóanyagot valamely végbélkúp-alapmasszában tartalmazzak. Végbélkúp alapmasszaként alkalmasak pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok és hosszabb szénláncú alkanolok. Készíthetünk továbbá zselatin-rektálkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot valamely alapanyagban tartalmazzák. Alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének alkalmasak. A tabletták, drazsék, kúpok és kapszulák előállítását a következő előírások közelebbről megvilágítják: a) 1000 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-<hexahidro-fluoren-2--il-oxi)-iheptánsavat vagy 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahidro-fluoren-2r-il-tio)-heptánsavat 550 g tejcukorral és 2-92 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyagot megszárítjuk, majd 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású sziliciurndioxidot keverünk hozzá és ezt a keveréket 10 000 db egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg ihatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk. A tablettákat kívánt esetben osztóhoroninyal is elláthatjuk, a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 100 g 2~(4b,5,6,7,8,8a-Jhexahidro-fluoren-2--il-oxi)-Hheptánsiavat vagy a-<(4b,i5,6,7,-8,8a-hexahidro-'fluoren-2-il-oxi)<áklohexáneoetsavat alaposan összekeverünk 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású sziliciumdioxiddal. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etiloellulóz és kb. 70 ml izopropilalkoholban oldott 6 65 12 g sztearin oldattal megnedvesítjük és szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés készítményt kb. 14 óra hosszat szárítjuk, majd egy II—Illa finomságú szitán átszitáljuk, 16 g kukoricakeményítővel, 16 g talkummal és 2 g magnéziumsztearáttal összekeverjük és e keverékből 1000 db drazsémagot sajtolunk. A drazésmagokat 2 g Lacca, 7,6 g arabmézga, 0,15 g színezék, 2 g nagydiszperzitású szilieiumdioxid, 25 g talkum és 53,35 g cukor felhasználásával készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 260 mg, hatóanyagtartalma 100 mg. c) Végbélkúpok előállítása a következőiképpen történhet: 10,0 g 2-(4a,5,6,7,8,8aJhexahidro-fluoren-2-il-oxi)4ieptánsav vagy 2^(4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-fluaren-i2-il-tio)Hheptánsav és 163,5 g adeps solidus keverékéből végbélkúp masszát készítünk és ebből 100 db, egyenkint 100 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. d) 1000 db, egyenkint 75 mg haotóanyagtartalmú kapszula előállításához összekeverünk 75 g 2-*(4b,5,6,7,8,8aHhexahidrcKfluoren-2-il-oxi)-heptánsavat vagy 2-(4b,5,i6,7,8,8a-hexahMro-fluoren-2-il-tio)^heptánsavat 198,0 g tejcukorral, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük 20 g zselatin vizes oldatával és megfelelő szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemcsékhez 10,0 g szárított kukoricakeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk és egyenletesen 1000 db l^es nagyságú keményzselatinkapszulákba töltjük az alaposan elkevert anyagot. Az I általános képletű vegyületek és sóik előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-í okokban értendők. 1. példa: A légnedvesség kizárása mellett feloldunk 0,5 g (0,0217 mól) nátriumot 50 ml abszolút etanolban, az oldathoz keverés közben hozzáadunk 3,95 g (0,0217 mól) 4b,i5,6,7,8,«a-4iexahidro-fluoren-i2-olt és 20°-on hozzácsepegtetünk 5,0 g (0,021 mól) 2-ibróm-heptánsav-etilésztert. Az elegyet ezután 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot víz és éter közötti megosztásnak vetjük alá. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egy 210 g szilikagéllel (Merk gyártmány, szemcsenagyság 0,05—0,2 mm, 19 :1 arányú benzolecetsavetilészter) töltött oszlopon futtatással kromatografáljuk. A nyersterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a viszfi